La señalización disfuncional de óxido nítrico aumenta el riesgo de infarto de miocardio

Área de la Ciencia:

• Genética cardiovascular Genética cardiovascular Genética cardiovascular Genética cardiovascular Genética cardiovascular
• Cardiología Molecular Cardiología Molecular
• Investigación de la trombosis.

Sus antecedentes:

• El infarto de miocardio (IM) es una de las principales causas de muerte, a menudo causada por la ruptura de la placa aterosclerótica y la posterior formación de trombos.
• La predisposición genética juega un papel importante en el infarto de miocardio, destacado por los antecedentes familiares.
• La secuenciación de próxima generación ha avanzado en la identificación de mutaciones genéticas relacionadas con enfermedades.

Objetivo del estudio:

• Investigar la base genética del infarto de miocardio en una familia con una fuerte historia de la enfermedad.
• Identificar y caracterizar nuevas mutaciones en genes relacionados con la señalización del óxido nítrico y la función de la guanylil ciclasa soluble.
• Explorar las consecuencias funcionales de las mutaciones identificadas en la salud cardiovascular y la formación de trombos.

Principales métodos:

• Análisis de segregación de dos mutaciones heterocigotas en GUCY1A3 y CCT7 dentro de una familia extendida de MI.
• Estudios in vitro para evaluar el impacto de las mutaciones en el contenido y la actividad de la proteína guanilil ciclasa soluble (sGC).
• Análisis de la función plaquetaria y la formación de GMPc en portadores de la mutación.
• Estudios in vivo con ratones con deficiencia de α1-sGC para evaluar la formación de trombos.

Principales resultados:

• Se identificaron dos mutaciones heterocigotas privadas en GUCY1A3 y CCT7 que se segregan en una familia de MI.
• Se demostró que estas mutaciones reducen severamente los niveles de proteínas α1-sGC y β1-sGC y afectan la actividad de sGC.
• Se observó una reducción de la proteína sGC y un deterioro de la formación de cGMP inducida por óxido nítrico en plaquetas de portadores de mutaciones digénicas.
• Se mostró la formación acelerada de trombos en ratones con deficiencia de α1-sGC.

Conclusiones:

• Se estableció un vínculo entre el deterioro de la señalización del óxido nítrico dependiente de la guanilil ciclasa soluble y el aumento del riesgo de infarto de miocardio.
• Se planteó la hipótesis de que la formación acelerada de trombos es un mecanismo clave que subyace a este mayor riesgo.
• Propuso que la corrección de este defecto de señalización podría ser una nueva estrategia terapéutica para la prevención del infarto de miocardio.