Las mutaciones de Missense en la placofilina-2 causan un déficit de corriente de sodio y se asocian con un fenotipo...

Área de la Ciencia:

• Cardiología Cardiología.
• Genética La genética.
• Biología Molecular Biología Molecular

Sus antecedentes:

• El síndrome de Brugada (BrS) está relacionado con la disfunción de los canales de sodio.
• Las mutaciones desmosomales, particularmente en la placofilina-2 (PKP2), se asocian con la reducción de la corriente de sodio (INa) y la miocardiopatía aritmogénica.
• Se planteó la hipótesis de un posible vínculo entre las variantes de PKP2 y los fenotipos de BrS, independientemente de la enfermedad cardíaca estructural manifiesta.

Objetivo del estudio:

• Para investigar el papel de las variantes de PKP2 en pacientes diagnosticados con síndrome de Brugada.
• Para determinar si las mutaciones de PKP2 pueden causar un fenotipo de BrS al afectar la función del canal de sodio.

Principales métodos:

• Análisis genómico del ADN de 200 pacientes con BrS negativo para mutaciones en genes conocidos de BrS.
• Evaluación funcional de las variantes identificadas de PKP2 en modelos celulares con deficiencia de PKP2 (células HL-1 y cardiomiocitos humanos derivados de iPSC).
• Se utilizó microscopía de súper resolución para examinar la localización del canal y las estructuras celulares en cardiomiocitos murinos deficientes en PKP2.

Principales resultados:

• Se identificaron cinco casos de sustituciones de un solo aminoácido en PKP2 en pacientes con BrS.
• La pérdida de PKP2 en modelos celulares condujo a una disminución de INa y una reducción de la expresión del canal NaV1.5 en los contactos celulares.
• La restauración de INa y NaV1.5 se logró con PKP2 de tipo salvaje, pero no con mutantes de PKP2 relacionados con BrS.
• La deficiencia de PKP2 se relacionó con un número reducido de canales de disco intercalados y una organización alterada de los microtúbulos.

Conclusiones:

• Las mutaciones de PKP2 representan una nueva base molecular para el síndrome de Brugada.
• Este estudio establece un vínculo directo entre las variaciones genéticas de PKP2 y la canalopatía de sodio que conduce a BrS.
• Las mutaciones de PKP2 pueden manifestarse como BrS sin las características estructurales típicas de la cardiomiopatía arritmogénica.