Aprataxin resuelve las uniones adeniladas de ARN-ADN para mantener la integridad del genoma

Área de la Ciencia:

• Biología Molecular Biología Molecular
• Genética La genética.
• La bioquímica es la bioquímica.

Sus antecedentes:

• La integridad del genoma de los eucariotas depende de la ligadura del ADN, pero la ligadura aberrante puede crear lesiones tóxicas del ADN 5'-adenilado (5'-AMP).
• Se sabe que la aprataxina (APTX) invierte la adenilación del ADN, pero su papel en vías específicas de reparación sigue sin estar claro.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de APTX en la reparación de ribonucleótidos, una lesión común del ADN, en el contexto de la reparación por escisión dependiente de RNasa-H2 (RER).
• Para dilucidar el mecanismo por el cual APTX detecta y invierte la adenilación en las uniones ARN-ADN.

Principales métodos:

• Se examinó la importancia de APTX en la reparación por escisión (RER) dependiente de RNasa-H2 de los ribonucleótidos en la levadura en ciernes.
• Realizó estudios de estructura y función de complejos humanos APTX-RNA-DNA-AMP-Zn.

Principales resultados:

• Se demostró que las ligasas de ADN generan extremos 5' adenilados con ribosa, característica de la incisión de RNasa H2.
• APTX repara eficientemente el ARN-ADN adenilado, actuando en una respuesta de daño de ARN-ADN (RDDR) para promover la supervivencia celular y prevenir la activación del punto de control de la fase S.
• Los estudios de estructura-función definieron el mecanismo de APTX para detectar e invertir la adenilación en las uniones de ARN-ADN, que involucra la unión de ARN de forma A y cambios conformacionales.

Conclusiones:

• APTX juega un papel crítico en la respuesta al daño del ARN-ADN (RDDR) mediante la reparación de las lesiones de ARN-ADN adeniladas, evitando así la inestabilidad genómica y promoviendo la supervivencia celular.
• Las mutaciones en APTX, vinculadas a la ataxia con apraxia oculomotora 1, perjudican su función en la reparación de estas lesiones.
• La acumulación de ARN-ADN adenilado puede ser un factor que contribuye a las enfermedades neurológicas.