Leucemogénesis inducida por una mutación activadora de la β-catenina en los osteoblastos

Área de la Ciencia:

• Hematología Hematología.
• Oncología Oncología Oncología.
• Biología celular Biología celular.

Sus antecedentes:

• Las células del linaje osteoblástico influyen en las células madre hematopoyéticas y en el desarrollo de las células B.
• Los osteoblastos se han relacionado con condiciones pre-leucémicas, pero se desconoce una causa genética directa para la leucemia inducida por osteoblastos.

Objetivo del estudio:

• Para investigar si una sola alteración genética en los osteoblastos puede inducir leucemia.
• Identificar los mecanismos moleculares por los cuales los cambios genéticos de los osteoblastos conducen a la leucemia.
• Explorar el potencial terapéutico de dirigirse a la vía identificada en la leucemia.

Principales métodos:

• Inducción de la activación de la mutación de la β-catenina en los osteoblastos de ratón.
• Análisis de la diferenciación de células madre hematopoyéticas y el desarrollo de la leucemia.
• Evaluación de la activación e inhibición de la vía de señalización de Notch.
• Correlación clínica con muestras de pacientes que presentan síndromes mielodisplásicos o leucemia mieloide aguda.

Principales resultados:

• La activación de la mutación de la β-catenina en los osteoblastos alteró la diferenciación del progenitor mieloide y linfoide, causando leucemia mieloide aguda con aberraciones cromosómicas.
• El ligando de Notch Jagged 1 activado por la β-catenina regulado al alza en los osteoblastos, activando posteriormente la señalización de Notch en los progenitores de células madre hematopoyéticas.
• La inhibición genética o farmacológica de la señalización de Notch redujo la progresión de la leucemia mieloide aguda.
• Se observó un aumento de la señalización de la β-catenina en los osteoblastos y una elevación de la señalización de Notch en las células hematopoyéticas en el 38% de los pacientes con LMA/SMD.

Conclusiones:

• Las alteraciones genéticas en los osteoblastos pueden inducir directamente la leucemia mieloide aguda.
• El eje de señalización β-catenin-Notch en los osteoblastos es un motor clave del desarrollo de la leucemia.
• La señalización de la muesca presenta una estrategia terapéutica potencial para la leucemia mieloide aguda.