La interacción ineficiente de SRP con una cadena naciente desencadena una vía de control de calidad de ARNm

Área de la Ciencia:

• Biología Molecular Biología Molecular
• Biología celular Biología celular.
• La homeostasis de las proteínas.

Sus antecedentes:

• Las proteínas mal plegadas pueden ser citotóxicas si los sistemas celulares no logran prevenir su acumulación.
• Las proteínas secretoras requieren vías específicas para el plegamiento y la translocación adecuados.
• Los mecanismos de control de calidad existentes se centran principalmente en el plegamiento y la degradación de las proteínas.

Objetivo del estudio:

• Para descubrir un nuevo mecanismo por el cual los defectos en las proteínas secretoras reducen la expresión de ARNm y proteínas.
• Para aclarar el papel de Argonaute2 (Ago2) en respuesta a la síntesis de proteínas secretoras aberrantes.
• Caracterizar una nueva vía de control de calidad traslacional que regule preventivamente la producción de proteínas aberrantes (RAPP).

Principales métodos:

• Investigó la interacción entre las cadenas de proteínas secretoras nacientes, la partícula de reconocimiento de señales (SRP) y Argonaute2 (Ago2) en el sitio de salida del ribosoma.
• Utilizó Argonaute2 (Ago2) knockdown y experimentos de sobreexpresión para evaluar su papel en la degradación del ARNm.
• Se realizó el knockdown de SRP54 para evaluar su influencia en la estabilidad del ARNm de la proteína secretora.

Principales resultados:

• Las secuencias de señales mutantes que no logran unirse a SRP llevan al contacto de la cadena naciente con Ago2.
• Esta interacción desencadena específicamente la degradación de las proteínas secretoras mutantes. mRNAs.
• La gravedad de las mutaciones de la secuencia de señales se correlaciona con la proximidad de Ago2 y la degradación del ARNm; la degradación de Ago2 inhibe la degradación, mientras que la sobreexpresión de Ago2 o la degradación de SRP54 la promueve.

Conclusiones:

• Se ha identificado un nuevo mecanismo de control de calidad traslacional, denominado regulación preventiva de la producción de proteínas aberrantes (RAPP, por sus siglas en inglés).
• Ago2 juega un papel crítico en el reconocimiento y la degradación de los ARNm que codifican proteínas secretoras aberrantes.
• Esta vía representa un mecanismo general no apreciado previamente para controlar la producción de proteínas a nivel de ARNm.