Aprovechar los patrones de sitios de unión del factor de transcripción entre especies: desde los loci de riesgo de...

Área de la Ciencia:

• La genómica es la genómica.
• Biología Molecular Biología Molecular
• Biología computacional Biología computacional.

Sus antecedentes:

• Los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) identifican los loci de riesgo de enfermedad, pero tienen dificultades para identificar las variantes causantes.
• Las variantes cis-reguladoras en el ADN no codificante son cruciales para la susceptibilidad a las enfermedades al alterar la expresión génica.
• Comprender el impacto funcional de las variantes genéticas es clave para traducir los hallazgos de GWAS.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar y aplicar un enfoque computacional integrador para identificar variantes cis-reguladoras y sus mecanismos de enfermedad.
• Investigar el papel de los sitios de unión del factor de transcripción (TFBS, por sus siglas en inglés) en los loci de susceptibilidad a enfermedades.
• Para dilucidar el mecanismo molecular subyacente a un locus de riesgo de diabetes tipo 2.

Principales métodos:

• Análisis computacional integrador que combina la conservación filogenética y la complejidad del sitio de unión del factor de transcripción (TFBS).
• Análisis de los loci de riesgo establecidos de diabetes tipo 2 (DT2) para el TFBS agrupado.
• Validación funcional de las variantes identificadas y los factores reguladores en las células adiposas.

Principales resultados:

• Un nuevo método computacional identificó con éxito variantes cis-reguladoras y sus mecanismos.
• Se observó la agrupación de distintos homeobox TFBS en los lugares de riesgo de diabetes tipo 2.
• Se identificó a PRRX1 como un represor de la expresión de PPARG2, que afecta negativamente el metabolismo lipídico y la sensibilidad a la insulina, mediado por el alelo de riesgo rs4684847.

Conclusiones:

• El análisis de conservación entre especies de TFBS co-ocurrentes es una herramienta poderosa para vincular las señales de asociación genética a los mecanismos moleculares.
• Este enfoque ayuda a comprender las consecuencias funcionales de las variantes no codificantes en la enfermedad.
• Los hallazgos proporcionan información sobre la base genética de la diabetes tipo 2 y la regulación metabólica.