La OCNAcilación y la fosforilación tienen efectos estructurales opuestos en la tau: la fosfotreonina induce un orden...

Área de la Ciencia:

• La bioquímica es la bioquímica.
• Biología Estructural Biología estructural.
• La neurociencia es la neurociencia.

Sus antecedentes:

• Las modificaciones posteriores a la traducción como la fosforilación y la O-GlcNAcilación regulan dinámicamente la función de las proteínas.
• Estas modificaciones a menudo ocurren en los mismos residuos, particularmente en regiones intrínsecamente desordenadas, y pueden tener efectos opuestos.
• En la proteína tau, la hiperfosforilación está relacionada con la patología de la enfermedad de Alzheimer, mientras que la O-GlcNAcilación estabiliza la tau soluble.

Objetivo del estudio:

• Investigar los distintos impactos estructurales de la fosforilación y la O-GlcNAcilación en los péptidos de la proteína tau.
• Para comparar los efectos estructurales de la fosforilación en los residuos de serina frente a los de treonina.
• Para aclarar el papel de las modificaciones fosfomiméticas en la estructura tau.

Principales métodos:

• Síntesis de péptidos derivados de tau con varias modificaciones: hidroxilos libres, fosforilados (pSer/pThr), O-GlcNAcilados y dietilfosforilados Ser/Thr.
• Espectroscopia de dicroísmo circular (CD) y resonancia magnética nuclear (RMN) para analizar las estructuras de los péptidos.
• Análisis de los ángulos de torsión de la columna vertebral (φ) y los desplazamientos químicos de las amidas para cuantificar los cambios estructurales.

Principales resultados:

• La fosforilación y la O-GlcNAcilación mostraron efectos opuestos en la formación de hélices de poliprolina II (PPII) en los péptidos tau.
• La fosforilación favoreció la formación de hélices PPII, la O-GlcNAcilación se opuso a ella, con la fosforilación teniendo un efecto más fuerte.
• La fosforilación de la treonina indujo cambios estructurales más significativos que la fosforilación de la serina o el glutamato fosfomimético, particularmente en su estado dianiónico, formando enlaces de hidrógeno estables.

Conclusiones:

• La fosforilación y la O-GlcNAcilación modulan diferencialmente la estructura de la proteína tau, influyendo en su estado conformacional.
• La fosforilación de la treonina parece ejercer una mayor influencia estructural en el tau en comparación con la fosforilación de la serina.
• Estos hallazgos ponen de relieve los papeles matizados de las modificaciones post-traducionales específicas en la dinámica estructural de tau y su relación potencial con la enfermedad.