Las estructuras de repetición de nucleótidos C9orf72 inician cascadas moleculares de enfermedades

Área de la Ciencia:

• La neurociencia es la neurociencia.
• Genética La genética.
• Biología Molecular Biología Molecular

Sus antecedentes:

• La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la demencia frontotemporal (DFT) son enfermedades neurodegenerativas comunes.
• Una expansión de repetición de hexanucleótido (HRE) en el gen C9orf72 es la causa genética más frecuente de ELA y FTD.

Objetivo del estudio:

• Para dilucidar el mecanismo molecular que vincula el polimorfismo estructural C9orf72 HRE a la patología de ELA/FTD.
• Investigar cómo las variaciones estructurales de HRE inician cascadas moleculares específicas de la enfermedad.

Principales métodos:

• Análisis de las estructuras de ADN y ARN G-cuadruplex formadas por el HRE.
• Investigación de la formación de híbridos de ARN y ADN (bucle R).
• Evaluación de la acumulación de transcripción repetida y la unión a las ribonucleoproteínas.
• Evaluación de la unión de la nucleolina a los cuadruplexos G de HRE.
• Examen del estrés nucleolar en las células derivadas de pacientes.

Principales resultados:

• El polimorfismo estructural de HRE conduce a distintos cuádruplexos G de ADN y ARN y promueve los bucles R.
• Acumulación dependiente de la repetición de la longitud de las transcripciones abortadas dentro de la región HRE.
• La unión dependiente de la conformación de las repeticiones transcritas a las ribonucleoproteínas, especialmente a la nucleolina.
• Evidencia de estrés nucleolar en las células de pacientes con ELA/FTD con C9orf72 HRE.

Conclusiones:

• El distinto polimorfismo estructural del C9orf72 HRE tanto a nivel de ADN como de ARN inicia cascadas moleculares que conducen a la ELA/FTD.
• Este estudio proporciona un modelo mecanicista para enfermedades neurodegenerativas asociadas a la repetición como ELA y FTD.