Las variantes asociadas a la obesidad dentro de FTO forman conexiones funcionales de largo alcance con IRX3

Área de la Ciencia:

• Genética La genética.
• Enfermedades Metabólicas Las enfermedades metabólicas.
• Biología Molecular Biología Molecular

Sus antecedentes:

• Los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) vinculan las variantes del gen FTO con el riesgo de obesidad y diabetes tipo 2 (DT2).
• Investigaciones anteriores indicaron que la expresión de FTO influye en la masa corporal, pero el mecanismo para las variantes no codificantes no estaba claro.

Objetivo del estudio:

• Investigar la conexión funcional entre las variantes FTO asociadas a la obesidad y la regulación génica.
• Para identificar el gen específico al que apuntan estos elementos reguladores y su papel en el control de la masa corporal.

Principales métodos:

• Captura de la conformación de la cromatina y ensayos de reporter para identificar las interacciones genéticas.
• Análisis de la expresión génica en el tejido cerebral humano y los modelos de ratones knockout.
• Caracterización fenotípica de ratones con deficiencia de Irx3, incluido el peso corporal, la composición y la tasa metabólica.

Principales resultados:

• Las regiones FTO asociadas a la obesidad interactúan con los promotores IRX3 y FTO a través de distancias de megabase.
• Los potenciadores en la región FTO regulan la expresión de IRX3, no FTO.
• La expresión de IRX3, no FTO, se correlaciona con los SNPs asociados a la obesidad en el cerebro humano.
• Los ratones con deficiencia de Irx3 presentan una reducción del peso corporal (25-30%) debido a la pérdida de grasa y al aumento del metabolismo.
• La expresión hipotalámica de Irx3 dominante-negativo imita estos fenotipos metabólicos.

Conclusiones:

• IRX3 es un objetivo funcional de largo alcance de las variantes FTO asociadas a la obesidad.
• IRX3 es un nuevo determinante de la masa corporal y la composición, que actúa a través de la regulación hipotalámico.
• Este hallazgo proporciona nuevos conocimientos sobre la regulación genética de la obesidad y los trastornos metabólicos.