Resistencia reversible y adaptativa a la inhibición del BRAF (V600E) en el melanoma

Área de la Ciencia:

• Oncología Oncología.
• Biología Molecular Biología Molecular
• Genética del cáncer Genética del cáncer.

Sus antecedentes:

• El melanoma mutante BRAF (V600E) es tratable con inhibidores BRAF/MEK, pero la resistencia es común.
• Los cánceres de colon con BRAF ((V600E) son resistentes a los inhibidores de BRAF debido a la retroalimentación del EGFR.
• La comprensión de los mecanismos de resistencia adquirida en el melanoma es fundamental para un tratamiento eficaz.

Objetivo del estudio:

• Investigar los mecanismos de la resistencia adquirida a los inhibidores de BRAF y MEK en el melanoma.
• Identificar los reguladores clave involucrados en el desarrollo de la resistencia a los medicamentos.
• Explorar estrategias terapéuticas para superar la resistencia adquirida en el melanoma mutante de BRAF.

Principales métodos:

• Análisis de tumores de melanoma para la expresión del EGFR después de desarrollar resistencia.
• Utilizó una biblioteca de shRNA centrada en el regulador de la cromatina para detectar genes de resistencia.
• Investigó el papel de la supresión de SOX10 y la señalización de TGF-β en la concesión de resistencia.

Principales resultados:

• La expresión adquirida del EGFR se observó en 6 de los 16 tumores de melanoma resistentes.
• La supresión de SOX10 condujo a la activación de TGF-β, aumentando la regulación de EGFR y PDGFRβ, causando resistencia.
• La expresión del EGFR o la exposición al TGF-β indujo la senescencia, pero promovió la proliferación durante el tratamiento farmacológico.
• La pérdida de SOX10 y / o la activación de TGF-β se encontraron en muestras de pacientes EGFR-positivos resistentes a los medicamentos.

Conclusiones:

• La pérdida de SOX10 y la subsiguiente regulación al alza del EGFR impulsan la resistencia a los inhibidores de BRAF/MEK en el melanoma.
• Este mecanismo explica por qué algunos pacientes con melanoma resistente recuperan la sensibilidad después de las vacaciones de drogas.
• Los pacientes con melanoma EGFR positivo pueden beneficiarse de estrategias de re-tratamiento después de unas vacaciones de drogas.