La inhibición de MTH1 erradica el cáncer al prevenir el saneamiento de la piscina dNTP

Área de la Ciencia:

• Biología Molecular Biología Molecular
• Investigación del cáncer Investigación del cáncer.
• La bioquímica es la bioquímica.

Sus antecedentes:

• Las células cancerosas exhiben desregulación redox, produciendo especies reactivas de oxígeno que dañan el ADN y los trifosfatos desoxinucleótidos (dNTP).
• La proteína MTH1 juega un papel crucial en la desinfección de las piscinas de dNTP oxidadas, evitando la incorporación de bases dañadas durante la replicación del ADN.

Objetivo del estudio:

• Investigar la esencialidad de MTH1 en las células cancerosas y su potencial como objetivo terapéutico anticancerígeno.
• Identificar y caracterizar nuevos inhibidores de moléculas pequeñas de MTH1.1.

Principales métodos:

• Utilizó ensayos basados en células para evaluar la dependencia de MTH1 en las células cancerosas.
• Desarrolló y caracterizó las pequeñas moléculas TH287 y TH588 como inhibidores de MTH1.
• Determinación de las estructuras cocristalinas de MTH1 con inhibidores.
• Evaluación de la eficacia in vivo en xenografts de ratón derivados de pacientes.

Principales resultados:

• Las células cancerosas, a diferencia de las células normales, son críticamente dependientes de la actividad de MTH1 para prevenir el daño del ADN y la muerte celular.
• Las pequeñas moléculas TH287 y TH588 inhiben potentemente y selectivamente el MTH1 en las células.
• Las estructuras ligadas al inhibidor confirmaron la unión dentro del sitio activo de MTH1.
• El tratamiento con TH287/TH588 condujo a la incorporación oxidada de dNTP, daño al ADN, citotoxicidad y respuestas terapéuticas in vivo.

Conclusiones:

• MTH1 es una vulnerabilidad específica del cáncer, esencial para la supervivencia de las células cancerosas.
• Los inhibidores de MTH1 TH287 y TH588 representan una nueva clase de agentes anticancerígenos.
• Este estudio valida el concepto de adicción no oncogénica y el MTH1 como un objetivo letal fenotípico de cáncer.