La orientación estereospecífica de MTH1 por (S) -crizotinib como una estrategia contra el cáncer

Área de la Ciencia:

• Oncología Oncología.
• Biología Molecular Biología Molecular
• La bioquímica es la bioquímica.

Sus antecedentes:

• La señalización de la GTPasa RAS es crucial en el desarrollo del cáncer.
• Los objetivos moleculares de muchos agentes anticancerígenos, como SCH51344, a menudo son desconocidos.
• MTH1 (NUDT1) es una enzima clave en el mantenimiento de la integridad de la piscina de nucleótidos.

Objetivo del estudio:

• Para identificar el objetivo molecular de la pequeña molécula SCH51344.4.
• Explorar MTH1 como un objetivo terapéutico potencial en los cánceres impulsados por RAS.
• Para investigar los enantiómeros de crizotinib como inhibidores del MTH1.

Principales métodos:

• Perfilamiento proteómico químico para identificar objetivos de drogas.
• Estudios de pérdida de función y sobreexpresión de MTH1 en células cancerosas.
• Ensayos enzimáticos, encuestas de todo el quínoma y estructuras cocristalinas para analizar la actividad inhibidora y la estereospecificidad.
• Evaluación del daño del ADN, la activación de la reparación y la supresión del crecimiento tumoral en modelos preclínicos.

Principales resultados:

• SCH51344 tiene como objetivo MTH1 (NUDT1), una enzima desinfectante del grupo de nucleótidos.
• La inhibición de MTH1 afecta el crecimiento de las células tumorales KRAS.
• (S) -crizotinib inhibe selectivamente el MTH1 con alta potencia, a diferencia de su (R) -enantiómero.
• La inhibición de MTH1 por (S) -crizotinib causa daño al ADN y suprime el crecimiento tumoral in vivo.

Conclusiones:

• MTH1 es un objetivo validado para los cánceres impulsados por RAS.
• (S) -crizotinib es un potente y selectivo inhibidor de MTH1 con potencial terapéutico.
• Los inhibidores de MTH1 representan una nueva clase prometedora de agentes anticancerígenos.