La orientación terapéutica de las proteínas bromodomaínas BET en el cáncer de próstata resistente a la castración

Área de la Ciencia:

• Oncología Oncología.
• La epigenética es la epigenética.
• Biología Molecular Biología Molecular

Sus antecedentes:

• El cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CRPC) es impulsado por la señalización desregulada del receptor de andrógenos (AR).
• Las terapias actuales dirigidas a la señalización de AR proporcionan respuestas duraderas limitadas debido a la resistencia adquirida.

Objetivo del estudio:

• Investigar la eficacia de la inhibición del bromodomaín y la inhibición extraterminal (BET) como estrategia terapéutica para el CRPC.
• Para dilucidar el mecanismo por el cual los inhibidores de BET afectan la señalización de AR en el cáncer de próstata.

Principales métodos:

• Utilizó inhibidores selectivos de pequeñas moléculas BET (JQ1, I-BET762) dirigidos a BRD4.
• Sensibilidad evaluada de las líneas celulares CRPC competentes para la señalización de AR a la inhibición de BET.
• Examinó la interacción física entre BRD4 y AR.
• Investigó el efecto de JQ1 en el reclutamiento de AR para atacar los loci genéticos y la transcripción mediada por AR.
• Eficacia evaluada en modelos de ratón xenotransplantado con CRPC.

Principales resultados:

• Las líneas celulares CRPC competentes para la señalización de AR demostraron una sensibilidad preferencial a la inhibición de BET.
• BRD4 interactúa físicamente con el dominio ARN-terminal y es interrumpido por JQ1.1.
• JQ1, que funciona aguas abajo de AR, abrogó la localización de BRD4 y la transcripción mediada por AR de manera más potente que el antagonista directo de AR MDV3100.
• La inhibición de la bromodomaína BET mostró una mayor eficacia que el antagonismo AR directo en los modelos de xenotransplante de CRPC.

Conclusiones:

• La inhibición de BET representa un nuevo enfoque epigenético para atacar los factores oncogénicos en el cáncer de próstata avanzado.
• Dirigirse a BRD4 ofrece una estrategia potente para superar los mecanismos de resistencia en CRPC.