RIPK1 regula la inflamación sistémica impulsada por RIPK3-MLKL y la hematopoyesis de emergencia

Área de la Ciencia:

• Inmunología Inmunología.
• Biología celular Biología celular.
• Biología Molecular Biología Molecular

Sus antecedentes:

• La proteína quinasa 1 que interactúa con los receptores (RIPK1) es crucial en la señalización de TNFRSF y TLR, regulando la supervivencia celular, la inflamación, la apoptosis y la necroptosis.
• El doble papel de RIPK1 en la promoción de la supervivencia y la ejecución de las vías de muerte celular (apoptosis o necroptosis) dependiendo de la actividad de la caspasa-8 es complejo.
• La letalidad neonatal en ratones Ripk1 (((-/-) sugiere un papel crítico en el desarrollo temprano y el control de la inflamación.

Objetivo del estudio:

• Para investigar el papel preciso de RIPK1 en la inflamación sistémica neonatal y la hematopoyesis.
• Para dilucidar los mecanismos por los cuales RIPK1 regula las vías inflamatorias y de muerte celular.
• Para determinar si la función de RIPK1 en la limitación de la inflamación depende de la necroptosis o la apoptosis.

Principales métodos:

• Generación y análisis de varios modelos de ratón knockout (Ripk1(-/-), Ripk3(-/-), Mlkl(-/-), Casp8(-/-), Myd88(-/-)).
• Evaluación de la letalidad neonatal, la inflamación sistémica, la hematopoyesis de emergencia y la liberación de citoquinas (IL-33).
• Utilizó el bloqueo del TNF y la deficiencia de Tnfr1 para diseccionar las vías de señalización.

Principales resultados:

• Los ratones Ripk1(-/-) presentan inflamación sistémica y mueren al nacer, con defectos en la hematopoyesis de emergencia.
• El bloqueo del TNF rescata parcialmente la hematopoyesis, pero la deficiencia de Tnfr1 no previene la inflamación en los neonatos Ripk1
• La eliminación de Ripk3 o Mlkl, pero no de Casp8, previene la liberación de IL-33 y reduce la inflamación dependiente de Myd88, salvando la letalidad neonatal.
• Los ratones Ripk1-Ripk3-Casp8 sobreviven después del destete, lo que indica el papel crítico de RIPK1 en la limitación de la inflamación inducida por la necroptosis.

Conclusiones:

• RIPK1 juega un papel vital en la prevención de la letalidad neonatal mediante la inhibición de la necroptosis.
• RIPK1 funciona para limitar la inflamación, en contra de sus funciones conocidas en la promoción de la señalización inflamatoria.
• El estudio revela un nuevo mecanismo en el que RIPK1 actúa como un freno crucial en la necroptosis y la inflamación asociada.