La secuenciación del genoma identifica las principales causas de la discapacidad intelectual grave

Área de la Ciencia:

• Genética La genética.
• La genómica es la genómica.
• Biología del desarrollo Biología del desarrollo.

Sus antecedentes:

• La discapacidad intelectual grave (ID) afecta al 0,5% de los recién nacidos, principalmente debido a factores genéticos.
• Las pruebas genéticas existentes, como los microarrays y la secuenciación del exoma, a menudo no diagnostican la mayoría de los casos de ID.
• La heterogeneidad genética del DI requiere la detección de todas las variaciones genéticas en todo el genoma.

Objetivo del estudio:

• Aplicar la secuenciación del genoma completo (WGS) para identificar las causas genéticas de la enfermedad de Alzheimer grave en pacientes con pruebas genéticas previas negativas.
• Determinar el rendimiento diagnóstico de WGS para las variaciones de nuevo de un solo nucleótido (SNV) y las variaciones de número de copias (CNV) en ID. grave.
• Para evaluar la utilidad de WGS como una sola prueba genética para la detección integral de la variación genética en ID.

Principales métodos:

• Se realizó la secuenciación del genoma completo (WGS) en 50 pacientes con ID grave y sus padres.
• Los pacientes habían sido previamente sometidos a una extensa prescreening genético, incluyendo microarray y exoma secuenciación.
• El análisis se centró en identificar de novo SNVs y CNVs dentro de las regiones de codificación y su asociación con genes de ID conocidos.

Principales resultados:

• El WGS identificó 84 SNVs de novo, con un enriquecimiento significativo de mutaciones de pérdida de función en genes relacionados con la ID.
• Se encontraron ocho CNV de novo, incluidas las deleciones y duplicaciones, que con frecuencia afectan a genes de ID conocidos.
• Se logró un diagnóstico genético concluyente en 20 pacientes (42% de rendimiento diagnóstico), con una estimación acumulada del 62% en cohortes no seleccionadas.

Conclusiones:

• De novo SNVs y CNVs en las regiones de codificación son una causa significativa de ID grave.
• WGS es una herramienta poderosa para identificar el espectro completo de la variación genética en ID.
• La secuenciación del genoma ofrece una prueba única y confiable para lograr un diagnóstico genético en los casos más graves de ID.