La regulación negativa del inflamatorio NLRP3 por A20 protege contra la artritis

Área de la Ciencia:

• Inmunología Inmunología.
• Reumatología Reumatología.
• Biología Molecular Biología Molecular

Sus antecedentes:

• La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinflamatoria prevalente que causa inflamación en las articulaciones.
• La interleucina-1 (IL-1) media la destrucción del cartílago en las enfermedades reumáticas.
• La comprensión de la producción de IL-1β en la AR está limitada por la falta de modelos de ratón adecuados que involucren inflamatorios.

Objetivo del estudio:

• Para investigar el papel de los inflamatosomas en la patogénesis de la artritis reumatoide.
• Para caracterizar un nuevo modelo de ratón de AR con deleción específica del mieloide de A20/Tnfaip3 (ratones A20(miel-KO).
• Para identificar los mecanismos aguas arriba de la producción de IL-1β en RA.

Principales métodos:

• Los ratones knockout A20/Tnfaip3 generados específicos de las células mieloides (A20(miel-KO)).
• Evaluar el desarrollo de poliartritis similar a la AR en ratones A20 (miel-KO).
• Investigó la contribución del inflamatorio Nlrp3 y la señalización del receptor IL-1.
• Se analizó la activación del inflamatorio (Nlrp3, Nlrc4, AIM2) en los macrófagos con deficiencia de A20.
• Se evaluó el efecto terapéutico de la eliminación del receptor Nlrp3, caspase-1 o IL-1 en ratones A20 (miel-KO).

Principales resultados:

• Los ratones A20 (miel-KO) desarrollan espontáneamente poliartritis erosiva que se asemeja a la AR humana.
• La artritis en estos ratones depende críticamente de la señalización del inflamatorio Nlrp3 y del receptor IL-1.
• La deficiencia de A20 mejora la activación del inflamatorio Nlrp3, la escisión de la caspasa-1, la piroptosis y la secreción de IL-1β en los macrófagos.
• La eliminación del receptor Nlrp3, caspase-1 o IL-1 protege significativamente a los ratones A20 (miel-KO) de la artritis y la destrucción del cartílago.
• La activación del inflamatorio Nlrp3, pero no Nlrc4 o AIM2, contribuye a la patología de la AR in vivo.

Conclusiones:

• A20 actúa como un nuevo regulador negativo de la activación del inflamatorio Nlrp3.
• Los ratones A20 (miel-KO) representan el primer modelo experimental para estudiar la participación del inflamatorio en la patogénesis de la AR.
• Dirigirse a la vía inflamatoria del Nlrp3 puede ofrecer una estrategia terapéutica para la artritis reumatoide.