Las caspasas inflamatorias son receptores inmunes innatos para el LPS intracelular

Área de la Ciencia:

• Inmunología Inmunología.
• Biología celular Biología celular.
• Biología Molecular Biología Molecular

Sus antecedentes:

• El inflamasoma no canónico, que involucra a la caspasa-11 murina, responde a las infecciones bacterianas.
• La activación de la caspasa-11 conduce a la piroptosis y al choque endotóxico a través de la detección de lipopolisacárido citoplasmático (LPS), pero el receptor sigue siendo desconocido.

Objetivo del estudio:

• Para dilucidar el mecanismo de detección de LPS citosólico e identificar el receptor de reconocimiento de patrones responsable de la muerte celular inducida por LPS.

Principales métodos:

• Se investigó la citotoxicidad inducida por LPS en células humanas (monocitos, epiteliales, queratinocitos) tras la entrega citoplasmática.
• Se utilizaron ensayos de complementación funcional entre la caspasa-4 humana y la caspasa-11 murina.
• Se realizaron ensayos de unión directa de las caspasas (caspasa-4/11, caspasa-5) al LPS y al lípido A.
• Examinó la oligomerización y activación de la caspasa sobre la unión de LPS utilizando caspasas purificadas de células de insectos.
• Se generaron y probaron mutantes puntuales de dominio CARD con deficiencia de enlace en modelos de electroporación de LPS y infección bacteriana.

Principales resultados:

• Las células humanas se someten a necrosis tras la administración de LPS citoplasmático, mediada por la caspasa-4 humana, que complementa funcionalmente la caspasa-11 murina.
• La caspasa-4/11 humana y la caspasa-5 se unen directamente al LPS y al lípido A con alta afinidad.
• La unión de LPS induce la oligomerización y la activación de la caspasa-4/11, un proceso dependiente del dominio CARD.
• Las variantes de LPS no descifradas no pudieron inducir la activación de la caspasa, lo que indica especificidad.
• Los mutantes del dominio CARD perdieron la capacidad de oligomerizar, activar e inducir la piroptosis.

Conclusiones:

• La caspasa-4/11 humana y la caspasa-5 actúan como sensores directos del LPS, mediando la piroptosis y la necrosis.
• Esto representa un nuevo mecanismo de reconocimiento de patrones en la inmunidad y una nueva vía para la activación de la caspasa.