RIPK1 mantiene la homeostasis epitelial inhibiendo la apoptosis y la necroptosis

Área de la Ciencia:

• Biología celular Biología celular.
• Inmunología Inmunología.
• Biología del desarrollo Biología del desarrollo.

Sus antecedentes:

• La necroptosis es una vía clave de muerte celular programada involucrada en el desarrollo, la homeostasis, la inmunidad y la inflamación.
• Se sabe que RIPK1 está involucrado en la señalización inflamatoria y de la muerte celular, con su actividad quinasa impulsando la necroptosis mediada por RIPK3.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de las funciones de andamio independientes de la cinasa de RIPK1 en la regulación de la homeostasis y la prevención de la inflamación en los tejidos de barrera.
• Para dilucidar los mecanismos de RIPK1 en la inhibición de la apoptosis de las células epiteliales y la necroptosis.

Principales métodos:

• RIPK1 generado por células epiteliales intestinales (CEI) específicas en ratones knockout RIPK1.
• Utilizó la ablación de FADD y modelos de knock-in inactivos de kinasa RIPK1.
• Realizó experimentos de nocaut RIPK1 específicos para la epidermis.
• Se analizó la patología en relación con la microbiota y la señalización de MyD88.
• Se evaluó el impacto de la deficiencia de TNFR1.

Principales resultados:

• El nocaut de RIPK1 específico de IEC condujo a apoptosis, atrofia de vellos, pérdida celular y muerte prematura, independientemente de la microbiota y la señalización de MyD88.
• La ablación epitelial de FADD salvó la muerte prematura en ratones con knockout de RIPK1, pero la deficiencia combinada de RIPK1 y FADD causó necroptosis e inflamación dependientes de RIPK3.
• La inactividad de la kinasa RIPK1 solo rescató parcialmente la inflamación de las células epiteliales deficientes en FADD, lo que indica que la necroptosis dependiente de RIPK3 requiere en parte la actividad de la kinasa RIPK1.
• El nocaut de RIPK1 específico de la epidermis causó apoptosis y necroptosis de queratinocitos, lo que condujo a una inflamación grave de la piel prevenida por la deficiencia de RIPK3.

Conclusiones:

• Las funciones de andamio independientes de la cinasa de RIPK1 son cruciales para mantener la homeostasis epitelial y prevenir la inflamación en los tejidos de barrera.
• RIPK1 inhibe la necroptosis mediada por RIPK3 en los queratinocitos in vivo.
• La necróptosis es un desencadenante más potente de la inflamación que la apoptosis.
• RIPK1 actúa como un regulador maestro de la supervivencia de las células epiteliales, la homeostasis y la inflamación en el intestino y la piel.