Modo de unión de cadena extendida del dominio de transactivación fosforilada del supresor tumoral p53

Área de la Ciencia:

• Biología Molecular Biología Molecular
• Biología Estructural Biología estructural.
• La bioquímica es la bioquímica.

Sus antecedentes:

• El dominio de transactivación (TAD) del supresor tumoral p53 contiene subdominios homólogos, TAD1 y TAD2.
• Tanto el TAD1 como el TAD2 están intrínsecamente desordenados en sus estados libres.
• La unión a las proteínas objetivo generalmente implica una hélice α anfipática, lo que sugiere que el plegamiento de la hélice acoplada a la unión es crucial para la función.

Objetivo del estudio:

• Para dilucidar el mecanismo de reconocimiento del TAD2 fosforilado cuando se une a una proteína diana.
• Investigar la base estructural de las interacciones de la proteína p53 TAD2, particularmente en su estado fosforilado.

Principales métodos:

• Se utilizó la cristalografía de rayos X para determinar la estructura del TAD2 fosforilado unido al dominio de homología de pleckstrin (PH) de la subunidad p62.2 TFIIH humana.
• Se realizó un análisis estructural comparativo con estructuras previamente determinadas de TAD2 no fosforilado unido al dominio PH tfb1 de la levadura.

Principales resultados:

• Se observó que el p53 TAD2 fosforilado se une al dominio TFIIH p62 PH humano en una conformación extendida parecida a una cuerda.
• Este modo de unión parecido a una cuerda parece independiente de la fosforilación, a pesar de una mayor actividad de unión tras la fosforilación.
• Esto contrasta con el modo de unión helicoidal anfipático previamente observado de TAD2 no fosforilado al dominio PH tfb1 de la levadura.

Conclusiones:

• El p53 TAD2 muestra una maleabilidad conformacional significativa, adaptándose a distintos modos de unión.
• La fosforilación mejora la afinidad de unión, pero no dicta la conformación en forma de cuerda observada con el dominio TFIIH p62 PH humano.
• Estos hallazgos revelan nuevos conocimientos sobre los mecanismos regulatorios y la plasticidad estructural del dominio de transactivación p53.