El estudio computacional de Gleevec y G6G revela determinantes moleculares de la selectividad del inhibidor de la...

Área de la Ciencia:

• Bioquímica y Biología Molecular.
• Farmacología y descubrimiento de fármacos.
• Química computacional es la química computacional.

Sus antecedentes:

• Gleevec inhibe selectivamente la Abl tirosina quinasa pero no el c-Src, atribuido a la unión de una conformación inactiva DFG-out a través de la selección conformacional.
• El inhibidor de la quinasa G6G, estructuralmente similar a Gleevec, inhibe tanto Abl como c-Src, desafiando la hipótesis de la selección conformacional.
• Tanto Gleevec como G6G se unen a la conformación DFG-out, lo que requiere una mayor investigación sobre los mecanismos de selectividad de unión.

Objetivo del estudio:

• Aclarar las contribuciones termodinámicas que rigen la selectividad de unión diferencial de Gleevec y G6G hacia las quinasas Abl y c-Src.
• Para conciliar la unión de G6G a la conformación DFG-out tanto de Abl como de c-Src con los modelos existentes de inhibición de la quinasa.
• Investigar el papel de las interacciones moleculares específicas y la dinámica conformacional en la determinación de la selectividad de los inhibidores de la quinasa.

Principales métodos:

• Se emplearon simulaciones de energía libre de dinámica molecular con moléculas de disolvente explícito.
• Análisis de las interacciones dispersivas de van der Waals y los efectos estéricos sobre la unión al inhibidor.
• Comparación de la termodinámica de unión entre Gleevec y G6G tanto para las kinasas Abl como para las c-Src.

Principales resultados:

• G6G exhibe interacciones favorables de van der Waals a través de su grupo de triazina más grande en comparación con la fracción de piridina de Gleevec.
• Estas interacciones favorables en la unión de G6G a c-Src compensan el costo energético de la conformación DFG-out.
• La unión de G6G a Abl incurre en una penalización de energía libre desfavorable debido a colisiones estéricas con el bucle de unión de fosfato, ausente en c-Src.

Conclusiones:

• La selectividad de unión de G6G está determinada por un equilibrio de interacciones favorables de van der Waals y choques estéricos desfavorables.
• Las diferencias en la conformación del bucle de unión al fosfato entre Abl y c-Src explican el distinto comportamiento de unión de G6G.
• El estudio destaca la importancia de considerar las interacciones moleculares específicas y la flexibilidad conformacional en el diseño de inhibidores selectivos de la quinasa.