Mapeo fino genético y epigenético de las variantes causales de la enfermedad autoinmune

Área de la Ciencia:

• Genética La genética.
• Inmunología Inmunología.
• Biología computacional Biología computacional.

Sus antecedentes:

• Los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) identifican los loci asociados a la enfermedad, pero carecen de resolución para las variantes causales.
• Comprender los mecanismos funcionales de las variantes no codificantes en enfermedades complejas como los trastornos autoinmunes sigue siendo un desafío significativo.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar y aplicar un algoritmo de mapeo fino para identificar variantes causales candidatas para 21 enfermedades autoinmunes.
• Integrar los datos genéticos con la genómica funcional para dilucidar los mecanismos de las variantes de riesgo de enfermedades autoinmunes.

Principales métodos:

• Desarrolló un algoritmo de mapeo fino utilizando datos de genotipado de 21 enfermedades autoinmunes.
• Variantes causales predichas integradas con datos de mapeo de ARN y cromatina de diversas células inmunes primarias (por ejemplo, células T, células B, monocitos).
• Las ubicaciones de variantes analizadas en relación con los elementos reguladores, la transcripción y los sitios de unión del factor de transcripción.

Principales resultados:

• Identificó variantes causales candidatas para 21 enfermedades autoinmunes.
• Aproximadamente el 90% de las variantes causales son no codificantes, con el 60% localizado en potenciadores de células inmunes.
• Muchos potenciadores muestran un aumento de la acetilación de histonas y la transcripción de ARN asociada al potenciador tras la estimulación inmune.
• Las variantes causales a menudo se encuentran cerca de los sitios de unión a las proteínas reguladoras, pero rara vez alteran los motivos canónicos del factor de transcripción.
• La mayoría de las variantes de riesgo no codificantes afectan a elementos de secuencia no canónicos, desafiando los modelos actuales de regulación génica.

Conclusiones:

• La mayoría de las variantes de riesgo de enfermedades autoinmunes son no codificantes y funcionan a través de elementos reguladores de las células inmunes.
• La estimulación inmune afecta significativamente la actividad de los potenciadores que albergan variantes causales.
• Los modelos actuales explican inadecuadamente el impacto regulatorio de muchas variantes de riesgo no codificantes, lo que requiere nuevos marcos para comprender la regulación génica en la inmunidad.