Regulación transcripcional de la autofagia por un eje FXR-CREB

Área de la Ciencia:

• Biología celular Biología celular.
• Biología Molecular Biología Molecular
• El metabolismo es el metabolismo.

Sus antecedentes:

• La autofagia, la degradación lisosómica de los componentes celulares, es vital para la supervivencia y la homeostasis, especialmente durante la privación de nutrientes.
• Si bien se comprende la regulación aguda de la autofagia por las quinasas, su control transcripcional a largo plazo sigue siendo en gran medida desconocido.
• Comprender la regulación transcripcional es clave para comprender la adaptación celular al estado de los nutrientes.

Objetivo del estudio:

• Investigar las funciones del receptor nuclear FXR y el activador de la transcripción CREB en la regulación de la red de genes de autofagia hepática.
• Para aclarar los mecanismos moleculares por los cuales FXR y CREB controlan la autofagia en respuesta a la disponibilidad de nutrientes.
• Identificar un nuevo eje regulador que rige la autofagia durante los ciclos de alimentación y ayuno.

Principales métodos:

• Se utilizaron modelos de ratón, incluidos ratones con knockout de FXR, para estudiar la regulación de la autofagia.
• Se empleó inmunoprecipitación de cromatina y secuenciación de alto rendimiento (ChIP-seq) para identificar los sitios de unión de FXR y CREB en genes relacionados con la autofagia.
• Investigó la interacción entre FXR, CREB y el coactivador CRTC2 para comprender la base mecanicista de la regulación.

Principales resultados:

• La activación de la FXR reprimió los genes de la autofagia e inhibió la autofagia, incluso en condiciones de ayuno.
• CREB promovió la lipofagia (degradación de lípidos autofágica) durante la privación de nutrientes, mientras que FXR inhibió este proceso.
• FXR y CREB se unen a regiones promotoras de numerosos genes relacionados con la autofagia, con 78 genes que muestran unión compartida.
• FXR inhibe la autofagia al interrumpir el complejo CREB-CRTC2, reprimiendo así los genes clave de la autofagia como Atg7, Ulk1 y Tfeb.

Conclusiones:

• Se identificó un nuevo eje de señalización FXR-CREB que actúa como un interruptor fisiológico clave para regular la autofagia hepática.
• Se ha demostrado que este eje proporciona una regulación sostenida de los nutrientes de la autofagia durante los ciclos de alimentación y ayuno.
• Este hallazgo ofrece nuevos conocimientos sobre los mecanismos moleculares que controlan la adaptación celular a las fluctuaciones de los nutrientes.