Un eje ERK/Cdk5 controla las acciones diabetogénicas de los PPARγγ

Área de la Ciencia:

• Investigación de enfermedades metabólicas.
• La endocrinología molecular.
• La patogénesis y la patogénesis de la diabetes.

Sus antecedentes:

• La resistencia a la insulina inducida por la obesidad es un precursor de la diabetes tipo 2.
• La fosforilación del receptor γ activado por el proliferador de peroxisomas (PPARγ) en la serina 273 por Cdk5 estimula la expresión génica diabetogénica.
• Los medicamentos antidiabéticos actuales dirigidos al PPARγ inhiben esta fosforilación.

Objetivo del estudio:

• Para investigar el papel de Cdk5 en el tejido adiposo en la fosforilación de PPARγ y la resistencia a la insulina.
• Para identificar las quinasas responsables de la fosforilación de PPARγ serina 273 en ausencia de Cdk5.5.
• Explorar el potencial terapéutico de dirigirse a la vía de la quinasa identificada para el tratamiento de la diabetes tipo 2.

Principales métodos:

• Generación de ratones con ablación Cdk5 específica de la adiposidad.
• Análisis proteómico para identificar las quinasas activadas en ratones knockout.
• Experimentos in vivo e in vitro para confirmar la fosforilación directa de PPARγ por ERK.
• Inhibición farmacológica de MEK y ERK en modelos de ratón obeso.

Principales resultados:

• La ablación específica de Cdk5 por adiposa paradójicamente aumentó la fosforilación de PPARγ serina 273 y empeoró la resistencia a la insulina.
• Las quinasas reguladas por señales extracelulares (ERK) fueron identificadas como quinasas activadas en ratones Cdk5-ablados.
• ERK directamente fosforila PPARγ en la serina 273, mientras que Cdk5 suprime la actividad de ERK a través de MEK.
• La inhibición farmacológica de MEK / ERK mejoró significativamente la resistencia a la insulina en ratones obesos y rescató los efectos de ablación de Cdk5.

Conclusiones:

• Un eje de señalización ERK/Cdk5 regula críticamente la función PPARγ en el tejido adiposo.
• La fosforilación mediada por ERK de PPARγ contribuye a la resistencia a la insulina.
• Los inhibidores de la señalización MEK/ERK representan una estrategia terapéutica prometedora para la diabetes tipo 2.