El control proteostático de la función de la telomerasa a través del plegamiento mediado por TRiC de TCAB1

Área de la Ciencia:

• Biología Molecular Biología Molecular
• Biología celular Biología celular.
• Genética La genética.

Sus antecedentes:

• El mantenimiento de los telómeros es crucial para la función celular y se ve afectado en el envejecimiento y en enfermedades de células madre como la disqueratosis congénita.
• La telomerasa, la enzima responsable del mantenimiento de los telómeros, depende de una vía compleja para su ensamblaje, localización y función.

Objetivo del estudio:

• Identificar nuevos reguladores del tráfico de telomerasa y la localización del cuerpo cajal.
• Aclarar el papel del plegamiento de proteínas en la función de la vía de la telomerasa y su conexión con las enfermedades humanas.

Principales métodos:

• Una pantalla de siRNA de alto contenido, de todo el genoma, se empleó en células humanas para identificar factores esenciales para la localización de telomerasa en el cuerpo de Cajal.
• Se realizaron ensayos funcionales para evaluar el impacto de los factores identificados en el plegamiento de la proteína TCAB1, el tráfico de telomerasa y el alargamiento de los telómeros.

Principales resultados:

• La chaperonina CCT/TRiC fue identificada como un regulador crítico del tráfico de telomerasa.
• TRiC es esencial para el plegamiento adecuado del cofactor de telomerasa TCAB1, que rige el tráfico de telomerasa y pequeños ARN de cuerpo de Cajal (ARN esca).
• El agotamiento de TRiC condujo a la pérdida de TCAB1, a la deslocalización de la telomerasa y los ARN esca a los nucleolos, y a la alteración del alargamiento de los telómeros.

Conclusiones:

• El plegamiento de proteínas mediado por TRiC es un paso crítico en la vía de la telomerasa, esencial para el mantenimiento de los telómeros.
• Dyskeratosis congenita las mutaciones derivadas del paciente en TCAB1 perjudican el plegamiento mediado por TRiC, vinculando la proteostasis, la biología de los telómeros y la patogénesis de la enfermedad.
• Este estudio establece un vínculo directo entre la maquinaria de plegamiento de proteínas, el mantenimiento de los telómeros y los trastornos de las células madre humanas.