El bloqueo de la repoblación tumoral inducida por PGE2 anula la quimiorresistencia del cáncer de vejiga

Área de la Ciencia:

• Oncología Oncología Oncología.
• Biología de las células madre del cáncer Biología de las células madre del cáncer.
• Mecanismos de resistencia a las drogas.

Sus antecedentes:

• La quimioterapia inicialmente desbloquea los tumores, pero puede conducir a una progresiva falta de respuesta.
• Se sabe que las células madre cancerosas (CSC) se enriquecen después de la quimioterapia debido a una mayor supervivencia.
• Los mecanismos precisos que impulsan la quimiorresistencia, en particular la repoblación del CSC, requieren una mayor aclaración.

Objetivo del estudio:

• Investigar un nuevo mecanismo de resistencia terapéutica en las células madre del cáncer de vejiga (CSC).
• Explorar el papel de la proliferación de CSC y la señalización de la prostaglandina E2 (PGE2) en la quimiorresistencia.
• Evaluar el potencial de dirigir la señalización PGE2 como terapia adyuvante para los carcinomas uroteliales de la vejiga.

Principales métodos:

• Utilizó xenografts de cáncer de vejiga humano para estudiar el comportamiento del CSC después de la quimioterapia.
• Analizó el reclutamiento de CSCs quiescentes en la división celular en respuesta a la quimioterapia.
• Investigó el papel de la prostaglandina E2 (PGE2) y la ciclooxigenasa-2 (COX2) en la repoblación del CSC.
• Se administró el inhibidor de COX2 celecoxib in vivo para evaluar su efecto sobre la quimiorresistencia.

Principales resultados:

• La quimioterapia induce a los CSC de la vejiga a proliferar y repoblar los tumores residuales entre los ciclos de tratamiento.
• La apoptosis inducida por la quimioterapia libera PGE2, que paradójicamente promueve la repoblación del CSC.
• Bloqueo de la señalización PGE2 con un anticuerpo neutralizante o repoblación del CSC abrogado con celecoxib.
• La administración in vivo de celecoxib atenuó la quimiorresistencia y eliminó una firma de respuesta a la herida mediada por PGE2/COX2.

Conclusiones:

• Las CSC de la vejiga contribuyen activamente a la quimiorresistencia a través de una respuesta proliferativa similar a la reparación de heridas.
• La señalización PGE2 juega un papel crítico en la mediación de esta repoblación del CSC y la subsecuente quimiorresistencia.
• Dirigirse a la vía PGE2/COX2 con agentes como el celecoxib representa una estrategia complementaria prometedora para superar la quimiorresistencia en los carcinomas uroteliales de la vejiga.