Papel de las mutaciones de TP53 en el origen y evolución de la leucemia mieloide aguda relacionada con la terapia

Área de la Ciencia:

• Hematología Hematología.
• Biología del cáncer Biología del cáncer.
• Genética La genética.

Sus antecedentes:

• La leucemia mieloide aguda relacionada con la terapia (LMA-t) y el síndrome mielodisplásico (SMD-t) son complicaciones conocidas de los tratamientos contra el cáncer.
• Estas condiciones a menudo presentan mutaciones TP53 y anomalías cromosómicas, pero el papel de la terapia previa en su desarrollo no está claro.

Objetivo del estudio:

• Investigar el mecanismo por el cual las mutaciones de TP53 se enriquecen en la leucemia relacionada con la terapia.
• Para determinar si la terapia citotóxica induce directamente mutaciones de TP53 o si selecciona las mutaciones preexistentes.

Principales métodos:

• Secuenciación del genoma de 22 pacientes con LMA-t.
• Detección de mutaciones de TP53 en muestras previas al tratamiento y en individuos sanos.
• Experimentos de quimera de médula ósea de ratón para evaluar el comportamiento de las células madre / progenitoras hematopoyéticas (HSPC) después de la exposición a la quimioterapia.

Principales resultados:

• La quimioterapia no aumentó el daño del ADN de todo el genoma o las transversiones en la LMA-t en comparación con la LMA de novo.
• Las mutaciones de TP53 se detectaron en células preleucémicas años antes del diagnóstico, y en algunos individuos ancianos sanos.
• Los HSPC mutados en Tp53 mostraron una expansión preferencial después de la quimioterapia en modelos de ratón.

Conclusiones:

• La terapia citotóxica no induce directamente mutaciones en el TP53.
• Las mutaciones TP53 relacionadas con la edad en HSPCs raras confieren quimiorresistencia y conducen a la expansión clonal después del tratamiento.
• Es probable que la adquisición temprana de mutaciones de TP53 contribuya al desarrollo de la LMA-t/SMD-t y a una mala respuesta al tratamiento.