Diseño racional de anticuerpos agonistas duales humanizados

Área de la Ciencia:

• Ingeniería de anticuerpos de ingeniería de anticuerpos.
• La ingeniería de proteínas es la ingeniería de proteínas.
• Inmunología Inmunología.

Sus antecedentes:

• El anticuerpo bovino BLV1H12 presenta un CDR3H ultralargo con un motivo único de "golpe de tallo".
• Este motivo permite la sustitución del dominio "nudo" con citoquinas y factores de crecimiento para crear anticuerpos agonistas.

Objetivo del estudio:

• Para traducir la arquitectura bovina "talk-knob" a anticuerpos humanizados para la generación de agonistas de anticuerpos humanos.
• Desarrollar una estrategia versátil de fusión CDR para crear terapias multifuncionales basadas en anticuerpos.

Principales métodos:

• Diseñó la arquitectura de "pico de tallo" en el anticuerpo humanizado trastuzumab (Herceptin).
• La eritropoyetina humana fusionada (hEPO) o el factor estimulante de colonias de granulocitos (hGCSF) en varios circuitos CDR (CDR3H, CDR2H, CDR3L) de Herceptin.
• Generó una proteína de fusión bifuncional injertando hEPO y hGCSF en bucles CDR3 de cadena pesada y ligera, respectivamente.

Principales resultados:

• Proteínas de fusión expresadas en células de mamíferos con buenos rendimientos.
• Las actividades biológicas in vitro de las proteínas de fusión fueron comparables a las de la hEPO nativa y la hGCSF.
• La proteína de fusión de anticuerpos bifuncional demostró potentes actividades agonistas de EPO y GCSF.

Conclusiones:

• La estrategia de fusión CDR es versátil para generar quimeras funcionales de anticuerpos humanos.
• Este enfoque ofrece un método novedoso para desarrollar terapias basadas en anticuerpos multifuncionales.