Los tumores homólogos con deficiencia de recombinación dependen de la reparación mediada por Polθ

Área de la Ciencia:

• La genómica es la genómica.
• Biología del cáncer Biología del cáncer.
• Reparación del ADN Reparación del ADN

Sus antecedentes:

• La mitad de los cánceres epiteliales de ovario (EOC) exhiben alteraciones genéticas de recombinación homóloga (HR), lo que lleva a la inestabilidad genómica.
• Los EOC con deficiencia de HR dependen en gran medida de vías alternativas de reparación del ADN, como la reparación mediada por la poli-ADP ribosa polimerasa (PARP).
• La ADN polimerasa θ (Polθ) está involucrada en la unión de extremos mediada por microhomología (MMEJ), una vía alternativa de reparación de ruptura de doble cadena de ADN.

Objetivo del estudio:

• Investigar la interacción entre Polθ y las vías de reparación del ADN canónico en la prevención de la inestabilidad genómica en los EOC.
• Para determinar si Polθ es un objetivo terapéutico potencial en el cáncer de ovario.

Principales métodos:

• Análisis de la correlación entre la actividad de HR y la expresión de Polθ en EOC.
• Eliminación experimental de Polθ en líneas celulares EOC con y sin HR.
• La inactivación genética de los genes HR y Polq en modelos de ratón.
• Investigación de la interacción de Polθ con la proteína RAD51.

Principales resultados:

• Se observó una correlación inversa entre la actividad de HR y la expresión de Polθ en los EOC.
• El knockdown de Polθ aumentó la actividad de HR y el ensamblaje de RAD51 en células expertas en HR.
• El knockdown de Polθ aumentó la muerte celular en EOCs con deficiencia de HR.
• La inactivación genética combinada de HR y Polq condujo a la letalidad embrionaria en ratones.
• Se encontró que Polθ contiene motivos de unión a RAD51 e inhibe la recombinación mediada por RAD51.

Conclusiones:

• Existe una relación letal sintética entre la vía HR y la reparación mediada por Polθ en los EOC.
• Polθ representa un objetivo novedoso y farmacodinámico para la terapia del cáncer de ovario.