La degradación de AMPK por una ubiquitina ligasa específica para el cáncer

Área de la Ciencia:

• Oncología Oncología.
• Biología Molecular Biología Molecular
• El metabolismo celular es el metabolismo celular.

Sus antecedentes:

• La proteína quinasa activada por AMP (AMPK) es un regulador crítico de la homeostasis de la energía celular, suprimiendo los procesos anabólicos y promoviendo el catabolismo durante el estrés metabólico.
• Las células cancerosas pueden evadir las funciones restrictivas del crecimiento de la AMPK a través de varios mecanismos, incluyendo mutaciones en las kinasas reguladoras aguas arriba.
• MAGE-A3 y MAGE-A6 son proteínas típicamente restringidas a la línea germinal masculina, pero se reactivan con frecuencia en los cánceres humanos, donde son esenciales para la viabilidad de las células tumorales.

Objetivo del estudio:

• Para dilucidar un nuevo mecanismo por el cual las células cancerosas suprimen la actividad de AMPK.
• Identificar las dianas y funciones específicas del complejo MAGE-A3/6-TRIM28 ubiquitin ligase en el cáncer.
• Comprender las implicaciones de la supresión de AMPK para la progresión del cáncer y las estrategias terapéuticas.

Principales métodos:

• Se utilizaron ensayos de cribado para identificar objetivos del complejo MAGE-A3/6-TRIM28 ubiquitin ligase.
• Se realizaron ensayos de ubiquitinación para confirmar la orientación directa de AMPKα1 por MAGE-A3/6-TRIM28.
• Evaluó las consecuencias funcionales de la degradación de AMPKα1 en la autofagia, la señalización mTOR y la respuesta celular a los agonistas de AMPK como la metformina.

Principales resultados:

• Se identificó a MAGE-A3/6-TRIM28 como una ubiquitina ligasa que se dirige específicamente y degrada AMPKα1.1.
• Se demostró que la degradación de AMPKα1 mediada por MAGE-A3 / 6 conduce a la inhibición de la autofagia.
• Se demostró que la supresión de la AMPK resulta en la activación de la vía mTOR y un aumento de la sensibilidad de las células cancerosas a los agonistas de la AMPK.

Conclusiones:

• Un mecanismo muy extendido en el cáncer implica la supresión de AMPK a través de la ubiquitinación mediada por MAGE-A3 / 6-TRIM28 y la degradación de AMPKα1.1.
• Este mecanismo secuestrado de la línea germinal contribuye a la viabilidad de las células cancerosas al inhibir las vías supresoras de tumores como la autofagia.
• Dirigirse a este eje MAGE-A3/6-TRIM28-AMPK puede representar una estrategia terapéutica prometedora para los cánceres que exhiben la reexpresión de MAGE-A3/6.