El axitinib inhibe eficazmente el BCR-ABL1 (T315I) con una conformación de unión distinta

Área de la Ciencia:

• Oncología Oncología.
• Biología Molecular Biología Molecular
• Farmacología Farmacología.

Sus antecedentes:

• El gen de fusión BCR-ABL1 impulsa la leucemia mieloide crónica y algunas leucemias linfoblásticas agudas adultas.
• Los inhibidores de la kinasa ABL1 mejoran la supervivencia, pero la resistencia adquirida a los medicamentos, en particular la mutación T315I gatekeeper, sigue siendo un desafío clínico significativo.
• La mutación T315I confiere resistencia a la mayoría de los inhibidores ABL1 aprobados, siendo el ponatinib la excepción, pero con preocupaciones de toxicidad.

Objetivo del estudio:

• Para identificar inhibidores efectivos para las leucemias mutantes BCR-ABL1 T315I.
• Para investigar la posible reutilización de axitinib, un inhibidor de la tirosina quinasa VEGFR, para las leucemias con mutante T315I.

Principales métodos:

• Perfil completo de sensibilidad y resistencia a fármacos de células derivadas de pacientes ex vivo.
• Análisis estructural de la unión del axitinib con el BCR-ABL1 (T315I).
• Tratamiento clínico de un paciente con leucemia mieloide crónica T315I con axitinib.

Principales resultados:

• Axitinib demostró una potente inhibición de BCR-ABL1 (T315I) tanto a nivel bioquímico como celular.
• El análisis estructural reveló que el axitinib se une a la conformación activa de ABL1 (T315I) a través de un modo selectivo por mutación.
• El tratamiento de un paciente con leucemia mieloide crónica T315I con axitinib condujo a una rápida disminución de las células T315I positivas.

Conclusiones:

• El axitinib es un inhibidor selectivo y eficaz para las leucemias impulsadas por BCR-ABL1 con mutante T315I, ofreciendo una nueva estrategia terapéutica.
• La mutación T315I induce un cambio de conformación en ABL1, favoreciendo la unión de axitinib.
• La reutilización del axitinib para leucemias resistentes pone de relieve el valor de las pruebas de fármacos integrales en las células de los pacientes para identificar nuevas oportunidades terapéuticas.