Dinámica de las kinasas. El uso de antiguas proteínas quinasas para desentrañar el mecanismo de un fármaco contra el...

Área de la Ciencia:

• La bioquímica es la bioquímica.
• Biología evolutiva Biología evolutiva.
• Biología Estructural Biología estructural.

Sus antecedentes:

• La función de las proteínas se rige por paisajes energéticos, que la evolución modifica alterando estos paisajes.
• Los oncogenes humanos Src y Abl comparten un antepasado común, proporcionando una vía evolutiva para estudiar.
• La comprensión de la evolución oncogénica es crucial para el desarrollo de terapias dirigidas contra el cáncer.

Objetivo del estudio:

• Para recrear la vía evolutiva entre los oncogenes Src y Abl.
• Para dilucidar el mecanismo atomístico de la selectividad de Gleevec a través de la reconstrucción evolutiva.
• Comprender cómo evolucionan los paisajes energéticos e influyen en la especificidad de los fármacos.

Principales métodos:

• Reconstruyendo los antepasados comunes de los oncogenes Src y Abl.
• Determinación de las estructuras de rayos X del ancestro común reconstruido.
• Realización de análisis cinéticos previos al estado de equilibrio.

Principales resultados:

• La trayectoria evolutiva hacia Abl ganó afinidad con Gleevec, mientras que la trayectoria hacia Src la perdió.
• Un mecanismo clave para la especificidad de Gleevec implica un cambio en un equilibrio de ajuste inducido.
• Este equilibrio de ajuste inducido también está implicado en la mutación de resistencia T315I.

Conclusiones:

• El estudio revela el mecanismo preciso de la especificidad de Gleevec al rastrear su ganancia evolutiva.
• Los cambios evolutivos en los paisajes energéticos de las proteínas dictan las interacciones fármaco-objetivo.
• Las perspectivas sobre la evolución del panorama energético ofrecen un marco para comprender la resistencia a los medicamentos y diseñar nuevas terapias.