Base estructural para la neutralización del virus de Marburg por un anticuerpo humano de reacción cruzada

Área de la Ciencia:

• Virología y Biología Estructural.
• Inmunología Inmunología.
• Descubrimiento de Drogas Descubrimiento de Drogas

Sus antecedentes:

• Los filovirus, como el virus de Marburg (MARV) y el virus del Ébola (EBOV), poseen una glicoproteína de superficie (GP) esencial para la adhesión y entrada celular.
• Existe una divergencia de secuencia significativa (hasta el 70%) entre los médicos generales de filovirus, lo que dificulta el desarrollo de anticuerpos ampliamente reactivos.
• Ningún anticuerpo descrito anteriormente exhibió reactividad cruzada contra diferentes filovirus.

Objetivo del estudio:

• Determinar la base estructural del reconocimiento de anticuerpos de reacción cruzada de las glicoproteínas de filovirus.
• Investigar el potencial de un anticuerpo de reacción cruzada como inhibidor de entrada y plomo terapéutico.

Principales métodos:

• Determinó la estructura cristalina de 3,6 Å del virus de Marburg GP en complejo con el anticuerpo MR78.8 del sobreviviente humano.
• Se obtuvo una estructura de menor resolución de MR78 unido al virus del Ébola GP.
• Se utilizó la dispersión de rayos X de ángulo pequeño (SAXS) para analizar los GPs de MARV y EBOV que contienen mucina.

Principales resultados:

• El anticuerpo MR78 reconoce un epítopo GP1 conservado compartido en toda la familia de filovirus.
• Este epitopo se identifica como el probable sitio de unión para el receptor de la célula huésped NPC1.
• MR78 bloquea efectivamente la interacción entre el filovirus GP y el dominio C. esencial del NPC1.

Conclusiones:

• El epitopo conservado identificado y el anticuerpo de reacción cruzada MR78 proporcionan una plantilla estructural para la inmunoterapia de filovirus de amplio espectro.
• Comprender la base estructural de la unión al MR78 puede explicar por qué tales anticuerpos no se habían observado previamente en estudios sobre el virus del Ébola.
• Estos hallazgos son críticos para diseñar nuevos inhibidores de entrada y desarrollar vacunas o tratamientos efectivos contra las infecciones por filovirus.