Identificación de múltiples inhibidores de moléculas pequeñas estructuralmente distintos y no peptídicos de la...

Área de la Ciencia:

• La bioquímica es la bioquímica.
• Enzimología Enzimología.
• La neurociencia es la neurociencia.

Sus antecedentes:

• Las deiminasas de proteína arginina (PAD) son enzimas que catalizan la disminución de los residuos de arginina.
• Existen cuatro subtipos de PAD, con expresión específica de tejidos y asociaciones de enfermedades.
• La PAD3 está implicada en la respuesta neurodegenerativa a la lesión de la médula espinal.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar un método fiable para descubrir sustratos de fragmentos no peptídicos de bajo peso molecular de PADs.
• Para optimizar estos fragmentos en inhibidores irreversibles de la PAD basados en el mecanismo.
• Para identificar inhibidores potentes y selectivos para la PAD3.

Principales métodos:

• Desarrollo de un nuevo enfoque de cribado para sustratos de PAD.
• Optimización de fragmentos identificados en inhibidores basados en el mecanismo.
• Pruebas enzimáticas para determinar la potencia y la selectividad del inhibidor.

Principales resultados:

• Identificación exitosa de múltiples inhibidores de la PAD estructuralmente distintos.
• Desarrollo de inhibidores muy potentes con valores de k (inacto) /K (i) >10,000 min (-1) M (-1).
• Se logró una selectividad ≥10 veces mayor para la PAD3 sobre la PAD1, PAD2 y PAD4.

Conclusiones:

• El enfoque desarrollado descubre de manera confiable potentes inhibidores no peptídicos de la PAD.
• Estos inhibidores muestran una selectividad significativa para la PAD3.
• Este trabajo proporciona una base para el desarrollo de terapias dirigidas a la PAD3 en lesiones de la médula espinal y otras enfermedades.