REV7 contrarresta la resección de ruptura de doble hebra del ADN y afecta la inhibición de la PARP

Área de la Ciencia:

• Biología Molecular Biología Molecular
• Genética La genética.
• Investigación de Investigación del Cáncer.

Sus antecedentes:

• La recombinación homóloga (RH) es crucial para la reparación sin errores de la ruptura de doble cadena de ADN (DSB).
• La deficiencia de BRCA1 conduce a la letalidad sintética con los inhibidores de PARP en ciertos cánceres.
• La resistencia a los medicamentos puede surgir de la restauración de la HR, pero los mecanismos de la restauración de la HR independiente de BRCA1 no están claros.

Objetivo del estudio:

• Para investigar los mecanismos de la restauración de HR independiente de BRCA1.
• Identificar nuevos factores involucrados en la elección de la vía de reparación del ADN en las células deficientes en BRCA1.
• Comprender el papel de REV7 en la reparación del ADN y la resistencia al inhibidor de PARP.

Principales métodos:

• Utilizó ratones y líneas celulares humanas.
• Se han investigado vías de reparación del ADN, incluidas la HR y la unión final no homóloga (NHEJ, por sus siglas en inglés).
• Se analizó el reclutamiento de proteínas a los DSB utilizando vías de cromatina.
• Se examinó el efecto de la inhibición de la ATM quinasa.

Principales resultados:

• La pérdida de REV7 (MAD2L2) restablece la resección final dependiente de CTIP en las células deficientes en BRCA1.
• La pérdida de REV7 restaura la HR, lo que confiere resistencia al inhibidor de PARP.
• El reclutamiento de REV7 para los DSB depende de la vía H2AX-MDC1-RNF8-RNF168-53BP1.
• REV7 bloquea la resección de DSB para promover NHEJ durante la recombinación del interruptor de clase de inmunoglobulina.
• La inhibición de la ATM quinasa invierte la resistencia mediada por el REV7.

Conclusiones:

• REV7 juega un papel crítico en el bloqueo de HR y la promoción de NHEJ en las células deficientes en BRCA1.
• REV7 actúa aguas abajo de 53BP1 en la coordinación de la selección de la vía de reparación DSB.
• Dirigirse a REV7 puede ofrecer estrategias para superar la resistencia al inhibidor de PARP.