Dos sitios de unión de ligandos dispares en el receptor P2Y1 humano

Área de la Ciencia:

• La bioquímica es la bioquímica.
• Biología Estructural Biología estructural.
• Farmacología Farmacología.

Sus antecedentes:

• El receptor P2Y1 (P2Y1R) juega un papel clave en la agregación plaquetaria mediada por adenosina 5'-difosfato.
• P2Y1R es un objetivo importante para el desarrollo de terapias antitrombóticas.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar la base estructural de la unión del ligando al P2Y1R. humano.
• Proporcionar conocimientos a nivel atómico para el diseño racional de nuevos agentes antitrombóticos.

Principales métodos:

• Se empleó cristalografía de rayos X para determinar las estructuras de P2Y1R. humano.
• Las estructuras se resolvieron en complejo con un antagonista de nucleótidos (MRS2500) y un antagonista no nucleótido (BPTU).

Principales resultados:

• Se identificaron dos sitios distintos de unión de ligandos dentro del P2Y1R.
• MRS2500 se une dentro del haz de transmembrana, que difiere de los sitios de unión P2Y12R.
• BPTU ocupa un sitio alostérico en la interfaz de la bicapa externa receptor-lípido, un nuevo modo de unión para los ligandos GPCR.

Conclusiones:

• Las estructuras determinadas ofrecen un detalle atómico sin precedentes de las interacciones del ligando P2Y1R.
• Estos hallazgos facilitan el descubrimiento de nuevos fármacos ortostéricos y alostéricos para el tratamiento de la trombosis.
• Las ideas pueden conducir a terapias antitrombóticas con mejores perfiles de seguridad.