Mejorar la supervivencia mediante la explotación de la dependencia tumoral de la p53 mutante estabilizada para el...

Área de la Ciencia:

• Oncología Oncología.
• Biología Molecular Biología Molecular
• Genética del cáncer Genética del cáncer.

Sus antecedentes:

• Las mutaciones de Missense en p53 generan proteínas aberrantes con funciones supresoras de tumores abrogadas y actividades oncogénicas de ganancia de función.
• Las proteínas mutantes p53 (mutp53) están constitutivamente estabilizadas en los tumores, promoviendo la progresión maligna, la invasión, la metástasis y la quimiorresistencia.
• Actualmente, 11 millones de pacientes en todo el mundo tienen tumores que expresan mutp53 altamente estabilizado, pero su orientación terapéutica in vivo sigue siendo inexplorada.

Objetivo del estudio:

• Para investigar si el mutante p53 (mutp53) es un objetivo terapéutico viable in vivo.
• Determinar el papel de la maquinaria de acompañamiento HSP90/HDAC6 en la estabilización de mutp53 y explorar la inhibición de HSP90 como estrategia terapéutica.

Principales métodos:

• Utilizó un nuevo modelo de ratón mutp53 (mutación de punto de acceso R248Q, floxQ) para la ablación mutp53 inducida por tamoxifeno.
• Se han administrado inhibidores de la HSP90 (17DMAG+SAHA, ganetespib) a ratones mutp53 y p53.
• Se evaluó el crecimiento tumoral, la supervivencia animal, la apoptosis y la linfomagénesis de células T.

Principales resultados:

• La ablación de mutp53 inducida por tamoxifeno frenó el crecimiento tumoral, aumentó la supervivencia de los animales en un 37% e indujo apoptosis y regresión en tumores avanzados.
• La inhibición a largo plazo de la HSP90 prolongó significativamente la supervivencia en ratones mutp53 (Q/- en 59%, H/H en 48%) pero no en compañeros de camada p53.
• La actividad del fármaco se correlacionó con la degradación de mutp53, la apoptosis tumoral y la prevención de la linfomagénesis de células T.

Conclusiones:

• La expresión sostenida de mutp53 es esencial para el mantenimiento y la progresión del tumor.
• La maquinaria HSP90/HDAC6 es un determinante clave de la estabilización del mutp53.
• El mutante p53 es un objetivo farmacológico específico para el cáncer, con inhibición de HSP90 que muestra un potencial terapéutico significativo.