La variación genética determina la función de PPARγ y la respuesta a los medicamentos antidiabéticos en vivo

Área de la Ciencia:

• La genómica es la genómica.
• Biología Molecular Biología Molecular
• Farmacología Farmacología.

Sus antecedentes:

• Los polimorfismos de nucleótido único (SNP) relacionados con el riesgo de enfermedad se encuentran con frecuencia en el ADN no codificante.
• El receptor gamma activado por el proliferador peroxisomático (PPARγ) es un receptor nuclear al que se dirigen los medicamentos antidiabéticos y juega un papel en la función del tejido adiposo.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de los SNPs en los sitios de unión de PPARγ y sus consecuencias funcionales en la regulación génica y la respuesta a los fármacos.
• Explorar el vínculo entre la variación genética en la ocupación de PPARγ y la susceptibilidad individual a las enfermedades metabólicas y la eficacia de los medicamentos.

Principales métodos:

• Análisis del enriquecimiento de SNP en los sitios de unión de PPARγ en el tejido adiposo del ratón.
• Evaluación del impacto de los SNPs en los motivos de unión de PPARγ y la expresión génica cercana.
• Evaluación de las respuestas transcripcionales específicas de la cepa de ratón a las drogas tiazolidinediona (TZD).
• Examen de SNPs de tejido adiposo humano que afectan la unión de PPARγ y su asociación con rasgos metabólicos.

Principales resultados:

• Los SNPs se enriquecen significativamente en los sitios de unión PPARγ selectivos para la cepa del ratón.
• Muchos SNPs alteran los motivos de unión para PPARγ o sus factores cooperantes, lo que lleva a la regulación genética selectiva de la cepa.
• La unión de PPARγ determinada genéticamente explica los efectos farmacológicos de TZD específicos de la cepa.
• En los seres humanos, los SNPs que alteran el motivo en los sitios PPARγ causan la unión diferencial, explican la expresión de los loci de rasgos cuantitativos (eQTL) y están asociados con los parámetros del síndrome metabólico.

Conclusiones:

• La variación genética natural en la ocupación genómica de PPARγ es un determinante clave del riesgo individual de enfermedad y la respuesta a los fármacos.
• Comprender las variaciones de unión de PPARγ ofrece una base molecular para la medicina personalizada en trastornos metabólicos.
• Los SNPs que afectan la unión de PPARγ proporcionan información sobre la arquitectura genética de los rasgos metabólicos y el dismetabolismo.