El coactivador CREB CRTC2 controla el metabolismo de los lípidos hepáticos mediante la regulación de SREBP1

Área de la Ciencia:

• Las enfermedades metabólicas son enfermedades metabólicas.
• Biología molecular La biología molecular.
• La homeostasis de los lípidos.

Sus antecedentes:

• La enfermedad hepática grasa no alcohólica (NAFLD) y la resistencia a la insulina están relacionadas con la acumulación anormal de triglicéridos hepáticos y el aumento de la lipogénesis de novo.
• La proteína de unión al elemento regulador del esterol 1 (SREBP1) es un regulador transcripcional clave de la lipogénesis, sintetizado como un precursor inactivo en el retículo endoplasmático (ER).
• La señalización de la insulina normalmente promueve el transporte de SREBP1 de la ER al Golgi para el procesamiento y la translocación nuclear, pero los mecanismos en la obesidad y la diabetes no están claros.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel del coactivador de transcripción regulado por CREB 2 (CRTC2) en la modulación del procesamiento de SREBP1 y su conexión con la señalización mTOR.
• Aclarar los mecanismos por los cuales CRTC2 influye en el transporte y maduración de SREBP1 dependiente de COPII en el contexto de la obesidad y la resistencia a la insulina.

Principales métodos:

• Modelos de ratón utilizados, incluidos ratones obesos con sobreexpresión hepática de un mutante CRTC2 defectuoso con mTOR.
• Investigó la interacción entre el CRTC2, la señalización mTOR y los componentes del complejo COPII (Sec23A y Sec31A).
• Evaluó el impacto de la modulación CRTC2 en el procesamiento de SREBP1, la expresión génica lipogénica y la sensibilidad a la insulina.

Principales resultados:

• Se ha demostrado que CRTC2 actúa como mediador de la señalización mTOR en la regulación del procesamiento SREBP1 dependiente de COPII.
• Se demostró que CRTC2 compite con Sec23A para la unión a Sec31A, interrumpiendo así el transporte de SREBP1.
• Se encontró que durante la alimentación, mTOR fosforila CRTC2, reduciendo su efecto inhibidor en la maduración de SREBP1.
• Se observó que la sobreexpresión hepática de un mutante CRTC2 defectuoso con mTOR en ratones obesos mejoró el programa lipogénico y la sensibilidad a la insulina.

Conclusiones:

• CRTC2 juega un papel crítico en la regulación de la homeostasis lipídica mediada por mTOR en el estado de alimentación y en la obesidad.
• La interacción entre el CRTC2 y el mecanismo COPII es un punto regulador clave para el procesamiento de SREBP1.
• Dirigirse a la vía CRTC2-mTOR-SREBP1 puede ofrecer estrategias terapéuticas para la ENAFLD y la resistencia a la insulina.