Desregulación dependiente de FOXG1 de la diferenciación de neuronas GABA / glutamato en los trastornos del espectro...

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• Biología del desarrollo
• La genética

Sus antecedentes:

• El trastorno del espectro autista (TEA) es un trastorno complejo del desarrollo neurológico con una fisiopatología poco comprendida.
• Investigar ASD requiere modelos que recapitulan el desarrollo del cerebro humano, lo cual ha sido un desafío.
• Los casos idiopáticos de TEA a menudo carecen de causas genéticas identificables, lo que complica la investigación etiológica.

Objetivo del estudio:

• Investigar las alteraciones del desarrollo neurológico en los TEA idiopáticos severos utilizando cultivos neuronales tridimensionales (organoides).
• Identificar los mecanismos moleculares subyacentes a la fisiopatología de las TEA en ausencia de mutaciones genómicas conocidas.

Principales métodos:

• Generación de organoides neurales tridimensionales a partir de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) de personas con TEA idiopática severa.
• Análisis del transcriptoma y de la red génica para identificar genes y vías de expresión diferencial.
• Interferencia de ARN para investigar el papel funcional de genes específicos, incluido el FOXG1.

Principales resultados:

• Los organoides derivados de ASD mostraron ciclos celulares acelerados y una sobreproducción de neuronas inhibidoras GABAérgicas.
• Se observó la upregulación de genes involucrados en la proliferación celular, la diferenciación neuronal y el ensamblaje sináptico.
• La sobreexpresión del factor de transcripción FOXG1 fue identificada como la causa de la sobreproducción de neuronas GABAérgicas.
• La expresión alterada de la red génica y los niveles de FOXG1 se correlacionaron positivamente con la gravedad de los síntomas de TEA.

Conclusiones:

• Un cambio hacia el destino neuronal GABAérgico, impulsado por la sobreexpresión de FOXG1, está implicado como un precursor del desarrollo en ASD.
• Estos hallazgos proporcionan información sobre la fisiopatología del TEA idiopático.
• Los organoides neuronales derivados de las iPSC ofrecen un modelo valioso para el estudio de los trastornos del desarrollo neurológico.