El metabolismo. La S-Nitrosilación vincula la inflamación asociada a la obesidad con la disfunción del retículo...

Área de la Ciencia:

• Biología celular
• Biología molecular
• Enfermedades metabólicas

Sus antecedentes:

• La inflamación crónica y el estrés del retículo endoplasmático (ER) están relacionados en varias enfermedades.
• La función reguladora de la inflamación crónica en la respuesta proteica desplegada (UPR) y la homeostasis ER en enfermedades crónicas no se comprende bien.

Objetivo del estudio:

• Investigar el mecanismo por el cual la inflamación crónica regula la homeostasis UPR y ER en la obesidad.
• Determinar el papel de la sintasa de óxido nítrico inducible (iNOS) y IRE1α en el estrés ER durante la obesidad.

Principales métodos:

• Se utilizaron modelos genéticos (ob/ob) y dietéticos (dieta alta en grasas) de la obesidad en ratones.
• Se evaluó el impacto de la actividad de iNOS en la S-nitrosilación de IRE1α y el splicing de XBP1.
• Se emplearon ratones con deficiencia de IRE1α específicos para el hígado y variantes de IRE1α resistentes a la nitrosilación.

Principales resultados:

• El aumento de la actividad de iNOS en ratones obesos condujo a la S-nitrosilación de IRE1α, deteriorando su función.
• Esto dio lugar a una reducción de la actividad de empalme de XBP1 y a una alteración de la homeostasis ER.
• La restauración de IRE1α resistente a la nitrosilación en ratones obesos mejoró el empalme de XBP1 y el metabolismo de la glucosa.

Conclusiones:

• Las vías inflamatorias, específicamente la S-nitrosilación de IRE1α mediada por iNOS, interrumpen la función de la UPR en la obesidad.
• Este mecanismo contribuye a la actividad defectuosa de IRE1α, al deterioro de la función ER y al estrés ER sostenido en la obesidad.
• Dirigirse a esta vía puede ofrecer estrategias terapéuticas para la disfunción metabólica relacionada con la obesidad.