El factor regulador ZFHX3 modifica la función circadiana en SCN a través de un eje impulsado por AT

Área de la Ciencia:

• Cronología
• Biología molecular
• La genética

Sus antecedentes:

• El núcleo supraquiasmático (SCN) es el reloj circadiano maestro en los mamíferos.
• Los factores de transcripción juegan un papel crucial en la regulación de la expresión génica circadiana.
• Comprender los mecanismos moleculares de la ritmicidad circadiana es vital para abordar los trastornos del sueño y el metabolismo.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel del factor de transcripción Zfhx3 en la regulación de los ritmos circadianos.
• Caracterizar el impacto funcional de la mutación del cortocircuito (Zfhx3(Sci)) en la actividad de ZFHX3.
• Identificar objetivos aguas abajo de ZFHX3 en el SCN.

Principales métodos:

• Identificación y caracterización de la mutación Zfhx3 ((Sci) en ratones.
• Ensayos in vitro para evaluar la activación de la unión al ADN y la transcripción de ZFHX3.
• Secuenciación de ARN para analizar cambios en la expresión génica en el SCN.
• Transducción lentiviral de rebanadas de SCN para estudiar la regulación circadiana.

Principales resultados:

• La mutación Zfhx3 ((Sci) acelera los ritmos locomotores circadianos en ratones.
• El mutante ZFHX3 exhibe una capacidad reducida para activar motivos AT en los genes diana, particularmente en los genes neuropéptidos.
• La secuenciación del ARN reveló alteraciones significativas en la expresión génica de los neuropéptidos, críticas para la señalización de la SCN.
• La regulación circadiana de la activación del motivo AT por ZFHX3 mostró una disminución de la amplitud y la robustez en las rebanadas de SCN mutantes.

Conclusiones:

• La mutación Zfhx3 ((Sci) descubre un nuevo eje transcripcional circadiano que involucra a ZFHX3.
• Este eje es crítico para determinar el período y la robustez de los ritmos circadianos conductuales y moleculares.
• La regulación de la expresión génica de los neuropéptidos por parte de ZFHX3 es esencial para la comunicación intercelular de la SCN y la estabilidad del ritmo.