La reactivación de la multipotencia por el PIK3CA oncogénico induce la heterogeneidad del tumor mamario

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• La genética
• Biología celular

Sus antecedentes:

• El cáncer de mama es una enfermedad heterogénea con diversos subtipos.
• PIK3CA y TP53 son genes con frecuencia mutados en el cáncer de mama.
• El origen celular y los mecanismos de la heterogeneidad tumoral impulsada por PIK3CA no se comprenden completamente.

Objetivo del estudio:

• Para definir el origen celular de los tumores de mama con mutación PIK3CA utilizando un modelo genético de ratón.
• Investigar el impacto de las mutaciones PIK3CA en la heterogeneidad tumoral y el destino celular.
• Para explorar el papel de TP53 en conjunto con las mutaciones PIK3CA.

Principales métodos:

• Manipulación genética en ratones utilizando los sistemas de queratina (K) 5-CreER-T2 y K8-CreER-T2 para expresar el Pik3ca-H1047R oncogénico.
• Análisis de la formación tumoral, tipo de célula (luminal/basal) y estado de los receptores (ER/PR).
• Perfiles de transcripción para identificar las firmas genéticas asociadas con las transiciones del destino celular.

Principales resultados:

• La expresión oncogénica de Pik3ca en las células basales indujo tumores luminales ER(+) PR(+), mientras que la expresión en las células luminales produjo tumores luminales o basales.
• La deleción concomitante de p53 aceleró el desarrollo tumoral y aumentó la agresividad.
• La mutación PIK3CA indujo transiciones de destino celular, con las células basales convirtiéndose en luminales y las células luminales en basales, precedidas por la progresión tumoral.

Conclusiones:

• Se ha identificado el origen celular de los tumores de mama impulsados por PIK3CA.
• El PIK3CA oncogénico activa un programa genético multipotente en las células restringidas por linaje al inicio del tumor.
• Estos hallazgos proporcionan información sobre la heterogeneidad del cáncer de mama y los posibles objetivos terapéuticos.