La edición de ARN por ADAR1 evita que el MDA5 detecte el dsRNA endógeno como no propio

Área de la Ciencia:

• Biología molecular
• La genética
• Inmunología

Sus antecedentes:

• La edición de adenosina a inosina (A-to-I) es una modificación crucial del ARN.
• Las enzimas ADAR (adenosina desaminasa que actúa sobre el ARN) median la edición de A a I.
• ADAR1 ha propuesto funciones más allá de la edición de ARN.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar el papel esencial de la edición de ARN mediada por ADAR1.
• Investigar los sustratos in vivo y las funciones de ADAR1.
• Para determinar si la función esencial de ADAR1 es la edición de ARN.

Principales métodos:

• Se han generado ratones con una mutación de ADAR1 con deficiencia de edición (Adar1 ((E861A/E861A)).
• Se analizó la letalidad embrionaria y la activación de la vía sensible al interferón/dsRNA.
• Se realizó un análisis de todo el genoma para identificar sustratos de ADAR1.
• Evaluación de los fenotipos de rescate mediante la eliminación del sensor dsRNA MDA5.

Principales resultados:

• Adar1 ((E861A/E861A) los embriones exhibieron letalidad embrionaria alrededor de E13.5.
• Se observaron vías activadas de detección del interferón y del dsRNA en embriones mutantes.
• El análisis de todo el genoma reveló hiperedición en bucles de tallo de dsRNA de transcripciones endógenas.
• Eliminación simultánea de la letalidad y los fenotipos embrionarios rescatados de MDA5.

Conclusiones:

• La función esencial de ADAR1 es la edición de A a I del dsRNA endógeno.
• Esta edición impide la activación de las respuestas de ARNd citosólico.
• ADAR1 actúa como un regulador crítico de la inmunidad innata mediante la edición del dsRNA endógeno.