La expansión repetida de C9orf72 interrumpe el transporte nucleocitoplasmático

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• La genética
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• La expansión repetida del hexanucleótido C9orf72 (HRE) es una causa genética primaria de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la demencia frontotemporal (FTD).
• Investigaciones anteriores sugieren un mecanismo tóxico de ganancia de función que involucra al ARN HRE, con RanGAP1 identificado como un interactor potencial.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel del transporte nucleocitoplasmático en la neurodegeneración asociada a C9orf72.
• Identificar las dianas terapéuticas para la ELA y la FTD relacionadas con las mutaciones C9orf72.

Principales métodos:

• Una prueba genética en Drosophila identificó RanGAP como un supresor de la neurodegeneración inducida por HRE.
• Investigó la interacción entre el ARN HRE y el RanGAP.
• Se examinó el transporte nucleocitoplasmático en moscas que expresan HRE, neuronas derivadas de pacientes y tejido cerebral.
• Se han probado pequeñas moléculas y oligonucleótidos antisentido para rescatar defectos de transporte.

Principales resultados:

• RanGAP, un regulador de transporte nucleocitoplasmático, suprime la neurodegeneración mediada por HRE en un modelo de mosca.
• RanGAP interactúa físicamente con el ARN HRE y muestra mala localización en modelos de moscas y células / tejidos derivados de pacientes.
• La expresión de HRE perjudica la importación nuclear, un déficit rescatado por la orientación de HRE G-cuadruplexos.

Conclusiones:

• Los defectos de transporte nucleocitoplasmático son una vía patógena clave en la ELA y la ETF C9orf72.
• Dirigirse a estos defectos de transporte ofrece una estrategia farmacoterapéutica prometedora para estas devastadoras enfermedades neurodegenerativas.