La expansión repetida en C9orf72 compromete el transporte nucleocitoplasmático

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• La genética
• Biología celular

Sus antecedentes:

• La expansión repetida de C9orf72 GGGGCC (G4C2) es la causa genética principal de la esclerosis lateral amiotrófica y la demencia frontotemporal.
• Los mecanismos patogénicos precisos subyacentes a las enfermedades neurodegenerativas relacionadas con C9orf72 siguen siendo en gran medida desconocidos.

Objetivo del estudio:

• Para investigar las consecuencias celulares y moleculares de la expansión repetida de G4C2 utilizando un modelo de mosca transgénica.
• Identificar los factores genéticos que modifican la toxicidad asociada con la expansión repetida de G4C2.

Principales métodos:

• Generación de Drosophila melanogaster transgénica que expresa transcripciones de repetición de G4C2 de diferentes longitudes.
• Cribado genético a gran escala para identificar los modificadores de la toxicidad repetida de G4C2.
• Análisis in vitro e in vivo de la morfología de la envoltura nuclear y del transporte nucleocitoplasmático.

Principales resultados:

• Las moscas transgénicas exhibieron neurodegeneración dependiente de la dosis y la longitud de repetición y la producción de proteínas de repetición dipeptídicas.
• Las pantallas genéticas identificaron 18 modificadores involucrados en la función del complejo de poros nucleares y el transporte nucleocitoplasmático.
• Las repeticiones expandidas de G4C2 causaron anormalidades en la envoltura nuclear y deterioraron la exportación de ARN tanto en las células de mosca como en las humanas.

Conclusiones:

• La expansión repetida de C9orf72 G4C2 compromete directamente el transporte nucleocitoplasmático a través de defectos de los poros nucleares.
• La interrupción del transporte nuclear representa un nuevo mecanismo patógeno en la neurodegeneración relacionada con C9orf72.