Activación transcripcional divergente por glucocorticoides en los macrófagos de ratón y humanos

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• La genómica
• Farmacología

Sus antecedentes:

• Las células inmunes innatas son objetivos clave para las terapias antiinflamatorias con glucocorticoides.
• Los glucocorticoides regulan la función inmune pero tienen efectos secundarios que limitan la dosis.
• Los modelos de ratón se utilizan ampliamente, pero su relevancia para la biología de los macrófagos humanos es incierta.

Objetivo del estudio:

• Investigar las diferencias específicas de las especies en la respuesta transcripcional de los macrófagos a los glucocorticoides.
• Para aclarar los mecanismos subyacentes de la expresión génica regulada por glucocorticoides en los macrófagos humanos frente a los de ratón.

Principales métodos:

• Perfiles globales de expresión génica de macrófagos de ratón y humanos tratados con glucocorticoides.
• Inmunoprecipitación de cromatina seguida de secuenciación (ChIP-seq) para mapear los sitios de unión al receptor de glucocorticoides (GR).

Principales resultados:

• Los glucocorticoides indujeron patrones de expresión génica distintos en los macrófagos humanos y del ratón con una superposición mínima.
• Los polimorfismos de nucleótido único (SNP) asociados con enfermedades inflamatorias se enriquecieron cerca de los genes regulados por glucocorticoides humanos.
• Los sitios de unión de GR y los motivos asociados mostraron divergencias significativas entre especies, particularmente en los potenciadores cercanos a los genes inducidos.

Conclusiones:

• Los efectos antiinflamatorios de los glucocorticoides en las células inmunes innatas han divergido significativamente entre los humanos y los ratones.
• Las diferencias específicas de las especies se atribuyen a la ganancia o pérdida de potenciadores de la respuesta a los glucocorticoides.
• Comprender estas diferencias es crucial para traducir los hallazgos de los modelos animales a las terapias humanas.