Letalidad sintética en leucemia linfocítica crónica con defectos en la respuesta al daño del ADN por la vía ATR

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Biología molecular
• La genética

Sus antecedentes:

• Los defectos en la respuesta al daño del ADN (DDR), incluidas las aberraciones de TP53 y ATM, impulsan la inestabilidad genómica y la quimiorresistencia en la leucemia linfocítica crónica (LLC).
• Las terapias actuales carecen de eficacia para el control a largo plazo de la enfermedad en pacientes con CLL con defectos de DDR.
• La inhibición de la vía ATR se explora como una estrategia de letalidad sintética para atacar estas células específicas de CLL.

Objetivo del estudio:

• Investigar la eficacia de AZD6738, un nuevo inhibidor de la ATR, como terapia dirigida a las células de CLL con defectos de TP53 o ATM.
• Para aclarar el mecanismo de la letalidad sintética inducida por la inhibición de ATR en las células de CLL con DDR defectuosas.

Principales métodos:

• El efecto de AZD6738 en las proteínas DDR se evaluó mediante la eliminación por Western y la inmunofluorescencia.
• La citotoxicidad se evaluó mediante ensayos de luminiscencia y exclusión de ioduro de propidio.
• Se trasplantaron células primarias de CLL con inactivación de TP53 o ATM a ratones, y se analizó la carga tumoral/composición subclonal después del tratamiento con AZD6738.

Principales resultados:

• AZD6738 inhibió potentemente la señalización ATR, induciendo daño al ADN y catástrofe mitótica en las células de CLL p53 o con deficiencia de ATM.
• El fármaco demostró una citotoxicidad selectiva hacia las células de la LLC con DDR defectuosas y efectos sinérgicos con la quimioterapia.
• Los estudios in vivo confirmaron una disminución de la carga tumoral y una reducción selectiva de los subclones de CLL con alteraciones de ATM o TP53 después del tratamiento con AZD6738.

Conclusiones:

• Se demostraron conocimientos mecánicos y eficacia in vitro/ in vivo de AZD6738 para atacar las células de CLL sin p53 o sin ATM.
• Este nuevo enfoque terapéutico tiene el potencial de prevenir la evolución clonal, un factor clave de resistencia terapéutica y recaída en la LLC.