El procesamiento de la η-secretasa de APP inhibe la actividad neuronal en el hipocampo

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• Biología molecular
• La bioquímica

Sus antecedentes:

• La enfermedad de Alzheimer (EA) está relacionada con la acumulación de péptido amiloide-β.
• Las vías de procesamiento de la proteína precursora amiloide (APP) son cruciales pero no se comprenden por completo.
• Los modelos existentes luchan con el análisis estequiométrico del metabolismo de la APP in vivo.

Objetivo del estudio:

• Identificar y caracterizar nuevas vías fisiológicas de procesamiento de la APP.
• Investigar el papel funcional de los fragmentos de APP recién identificados en la actividad neuronal.
• Explorar las posibles implicaciones terapéuticas de esta vía en la enfermedad de Alzheimer.

Principales métodos:

• Identificación de nuevos fragmentos carboxiterminales (CTF) de APP, denominados CTF-η.
• Caracterización de la actividad de la η-secretasa mediada por las metaloproteinasas como el MT5-MMP.
• Análisis de CTF-η y péptidos Aη derivados en modelos de ratón con AD y cerebros humanos.
• Evaluación de la potenciación a largo plazo (LTP) y la actividad neuronal en respuesta a la inhibición de BACE1 y la aplicación de Aη-α.

Principales resultados:

• Se identificó una nueva vía de procesamiento de APP que involucra la actividad de la η-secretasa, generando CTF-η.
• El CTF-η se procesa posteriormente para obtener péptidos Aη-α y Aη-β.
• Los CTF y los péptidos Aη se acumulan en neuritas distróficas en modelos de EA y cerebros humanos.
• La inhibición de BACE1 conduce a la acumulación de CTF-η y Aη-α, reduciendo la LTP del hipocampo y la actividad neuronal.

Conclusiones:

• Se ha descubierto una nueva vía de procesamiento de APP funcionalmente relevante (η-secretasa).
• El péptido Aη-α generado inhibe activamente la actividad neuronal del hipocampo.
• Esta vía ofrece nuevos objetivos terapéuticos potenciales para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.