Los mutantes p53 de ganancia de función cooptan las vías de la cromatina para impulsar el crecimiento del cáncer

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• La epigenética
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• TP53 es el gen mutado con mayor frecuencia en los cánceres humanos.
• Las mutaciones de p53 de ganancia de función (GOF) promueven la tumorigénesis al alterar la expresión génica.
• Los mecanismos precisos por los cuales el GOF p53 impulsa la progresión del cáncer no se comprenden completamente.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de las mutaciones de p53 GOF en la regulación de las enzimas modificadoras de la cromatina.
• Identificar nuevas dianas terapéuticas para los cánceres que albergan mutaciones de p53 GOF.

Principales métodos:

• Análisis de los datos del Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA).
• Análisis de la expresión génica de los genes reguladores de la cromatina (MLL1, MLL2, MOZ).
• Estudios funcionales relacionados con la eliminación genética y la inhibición farmacológica de MLL1.

Principales resultados:

• Los mutantes de p53 GOF regulan al alza los genes reguladores de la cromatina MLL1, MLL2 y MOZ.
• MLL1, MLL2 y MOZ están específicamente regulados en los tumores de p53 GOF en comparación con los tumores de tipo salvaje o nulo.
• La eliminación de MLL1 o la inhibición de su complejo metiltransferasa reduce significativamente la proliferación de células cancerosas.

Conclusiones:

• Las mutaciones de p53 GOF impulsan la progresión del cáncer a través de un nuevo mecanismo basado en la cromatina que involucra a MLL1, MLL2 y MOZ.
• Dirigirse a estos modificadores de la cromatina ofrece una estrategia terapéutica prometedora para los cánceres con mutaciones de GOF p53.