Identificación de una proteína RAB oncogénica

Área de la Ciencia:

• Biología molecular
• Biología celular
• En el campo de la oncología

Sus antecedentes:

• La vía fosfatidilinositol 3'-OH quinasa (PI3K) / AKT es crucial para el crecimiento celular, la supervivencia y el metabolismo.
• La desregulación de la vía PI3K/AKT es común en los cánceres humanos.
• El tráfico de endomembrana juega un papel en la señalización celular, pero su conexión con la vía PI3K / AKT no se entiende completamente.

Objetivo del estudio:

• Identificar nuevos reguladores de la fosforilación de AKT utilizando una pantalla de ARN de horquilla corta.
• Investigar el papel de la pequeña guanosina trifosfatasa (GTPasa) RAB35 en la vía PI3K/AKT.
• Explorar el potencial oncogénico de las mutaciones de RAB35 en tumores humanos.

Principales métodos:

• Cribado de ARN de horquilla corta (shRNA) para identificar los genes que afectan a la fosforilación de AKT.
• Expresión de mutantes RAB35 con actividad dominante.
• Pruebas de inmunoprecipitación para evaluar las interacciones con las proteínas.
• Ensayos de transformación celular y estudios de supresión de la apoptosis.

Principales resultados:

• RAB35 fue identificado como un regulador de la vía PI3K/AKT.
• El agotamiento de RAB35 suprimió la fosforilación de AKT, mientras que su mutante activo activó constitutivamente la vía.
• RAB35 funciona aguas abajo de los receptores del factor de crecimiento y aguas arriba de PDK1 y mTORC2.
• Las mutaciones somáticas de RAB35 de los tumores humanos activaron la señalización PI3K/AKT, suprimieron la apoptosis y transformaron las células.
• Tráfico de receptores oncogénicos inducidos por RAB35 hacia las endomembranas.

Conclusiones:

• RAB35 es un regulador clave de la vía PI3K/AKT.
• Las mutaciones en RAB35 pueden contribuir a la oncogénesis mediante la activación constitutiva de la señalización PI3K/AKT.
• El tráfico endomembranar desregulado mediado por RAB35 puede representar un mecanismo oncogénico latente.